[发明专利]超高剂量率辐射和治疗剂的使用方法

说明书

公开了用于通过向患有癌症的患者施用FLASH辐射和治疗剂来治疗肿瘤的方法。当将治疗剂与FLASH辐射相结合来治疗癌症患者时，该方法提供了抗肿瘤功效加正常组织保护的双重益处。本文中描述的方法还允许基于患者特定生物标志物签名将患者分类为用于与治疗剂相结合来接受优化的辐射治疗的组。还提供了并入FLASH辐射和治疗剂的辐射治疗计划方法和系统。

相关申请的交叉引用

本申请是于2017年7月21日提交的题为“RADIATION TREATMENT PLANNING ANDAPPLICATION IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY”的美国临时申请No.62/535,682和于2018年7月19日提交的题为“METHODS OF USE OF ULTRA-HIGH DOSE RATE RADIATION ANDTHERAPEUTIC AGENTS”的美国临时申请No.62/700,783的非临时申请并且根据35U.S.C.119(e)要求其权益和优先权，其全部内容出于所有目的通过引用并入本文。

背景技术

辐射疗法是针对癌症患者的关键治疗方式。辐射可以以亚毫米的精度递送到肿瘤，同时大部分不影响正常组织，最终导致肿瘤细胞被杀死。然而，肿瘤细胞逃避辐射的细胞杀伤效果和/或发展抗性机制的能力可以抵消放射疗法的肿瘤细胞杀伤作用，潜在地限制了辐射疗法治疗癌症的治疗效果。此外，针对正常组织毒性的潜力可能影响辐射疗法作为治疗模式的治疗窗口。

辐射诱导的肿瘤细胞死亡导致从裂解细胞释放肿瘤抗原，增加了抗原呈递细胞上的MHC-1表达，并且增加了肿瘤内T细胞群体的多样性。这些因素和其他因素是启动人体自身免疫系统的激活以消除癌细胞的关键。正在探索免疫调节剂来激活人体自身的免疫系统，但是已知其具有单一疗法的局限性(例如，患者的反应率)。在用作单一疗法时免疫调节剂的反应率在靶标患者群体的20％至30％的范围内。由于全身正常组织毒性，诸如使用两种免疫调节剂或具有靶向抗癌药的免疫调节剂的组合方法具有局限性。

发明内容

与常规RT相比，用超高剂量率辐射(例如，FLASH RT)治疗肿瘤可以通过在维持肿瘤毒性的同时降低正常组织副作用来改善治疗窗口。可以通过增加剂量率或通过限制正常组织暴露于辐射的时间，来减少正常组织的副作用。可以通过多个离散场或电离辐射的连续旋转递送来强制增加的治疗窗口。对正常组织的副作用的减少还可以允许肿瘤中的剂量增加，从而导致增强的肿瘤杀死和控制。

常规辐射诱导可以抵消辐射的肿瘤细胞杀伤作用的基质、免疫和血管变化。出乎意料地发现，FLASH辐照对微环境的影响不同，最终导致更具免疫能力的肿瘤环境。结果，FLASH辐照与治疗剂相结合可以增加肿瘤细胞的杀伤，同时使正常组织毒性最小化。在一些实施例中，治疗剂是免疫调节剂、抗衰老剂、辐射敏化剂和/或纳米颗粒。

采用了多种机制来促进肿瘤微环境中的免疫抑制，包括但不限于调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)的募集。另外，诸如转化(或肿瘤)生长因子β(TGF-beta)和IL-10等抗炎成分抑制细胞毒性T细胞(CTL)的溶细胞活性。TAM和MDSC通过产生消耗掉L-精氨酸(一种T细胞功能必需的营养物质)的精氨酸酶和一氧化氮来修改肿瘤微环境的代谢环境。此外，异常的肿瘤血管生成导致缺氧，这发起免疫抑制性骨髓细胞的募集。抑制性骨髓细胞生成活性氧和氮物质，其修改淋巴器官和肿瘤本身中细胞毒性淋巴细胞(CTL)的受体，从而影响CTL归巢于肿瘤并且杀死肿瘤细胞的能力。

当利用FLASH RT治疗患者时，免疫抑制性微环境没有机会充分发育。在严重限制免疫抑制性肿瘤微环境的情况下，对垂死的肿瘤细胞的免疫反应将增强，这最终将改善肿瘤细胞杀伤。