[发明专利]通过阻断TIM-3和其配体的相互作用治疗癌症

说明书

本文提供激活患者的免疫应答和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用干扰Gal3和TIM‑3之间的相互作用的Gal3:TIM‑3抑制剂，其中所述抑制剂以足以激活免疫应答的量施用。还提供可以阻断Gal3和TIM3之间的相互作用的人源化抗Gal3抗体和使用抗Gal3抗体治疗癌症的方法。还提供用于确定患者的癌症是否适于用Gal3:TIM‑3抑制剂治疗的方法以及选择可以阻断Gal3和TIM‑3之间的相互作用、激活免疫应答和/或治疗癌症的化合物的方法。

相关申请

本申请要求于2017年7月25日提交的美国临时申请No.62/536,886的权益。为了所有目的，所述临时申请通过引用将其全部纳入本文。

背景技术

人类癌症具有许多遗传的和表观遗传的改变，产生潜在地能够被免疫系统识别的新抗原。尽管在临床前的模型和患者中观察到对癌症的内源性免疫应答，但该应答是无效的，并且经常将建立的癌症视为“自身的”并被免疫系统耐受。另外，肿瘤可能利用数种不同的机制来主动地抑制宿主免疫应答。在这些机制中，肿瘤可以用免疫检查点来逃避免疫破坏，免疫检查点涉及通常终止免疫应答以减轻附带组织损害的免疫系统的各种负调节剂。

T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)被称为T细胞激活的这种负调节剂之一，然而T细胞激活的TIM-3抑制的机制大部分是未知的。早期一直努力鉴定该调节中的TIM-3的配体，但是数据不一致且不可靠。例如，在2005年报道半乳糖凝集素9(Gal9)可结合至TIM-3(Zhu等，Nature Immunology 6，1245)；然而，后来的报道示出TIM-3和Gal9的相互作用在本质上是非特异性的(Leitner等，PLoS Pathog 9(3)：e1003253)。CEACAM1也被报道作为TIM-3配体来调节T细胞耐受性和耗竭(Huang等，Nature 517，386)。但是，Huang的结果与发明人自己的数据不一致，该数据示出TIM-3不结合至CEACAM1(参见以下)。

发明内容

本发明基于TIM-3与新型的配体半乳糖凝集素-3(Gal3)的相互作用并且该相互作用导致免疫应答例如T细胞激活的抑制的令人惊讶的发现。本发明提供阻断相互作用、激活免疫应答以及因此治愈癌症的新型的组合物和方法。

在一些实施方式中，本公开提供在患者中激活免疫应答的方法，其包括向患者施用干扰患者中Gal3和TIM-3之间的相互作用的Gal3:TIM-3抑制剂，其中以足以激活免疫应答的量施用所述抑制剂。在一些实施方式中，患者患有(host)癌症并且Gal3和TIM-3之间的相互作用发生在肿瘤微环境中。在一些实施方式中，免疫应答的激活减轻患者的癌症负担(cancer load)。在一些实施方式中，TIM-3存在于免疫细胞上。在一些实施方式中，患者患有癌症并且Gal3在肿瘤微环境中过度表达以及以足以减轻患者的癌症负担的量施用Gal3:TIM-3抑制剂。在一些实施方式中，癌症包括在它们的表面上过度表达Gal3的癌细胞。在一些实施方式中，在其上表达TIM-3的免疫细胞是T细胞和/或NK细胞。

在一些实施方式中，本公开提供激活患有包含肿瘤微环境中细胞的癌症的患者中的T细胞的方法，其中该细胞过度表达Gal3，该方法包括向患者施用干扰T细胞上Gal3和TIM-3之间的相互作用的Gal3:TIM-3抑制剂，其中以足以通过T细胞的激活来减轻患者的癌症负担的量施用所述抑制剂。

任选地，肿瘤微环境中的细胞包含癌细胞。任选地，肿瘤微环境中的细胞包含肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)，例如，M2 TAM。

在一些实施方式中，Gal3:TIM-3抑制剂结合至TIM-3。在一些实施方式中，Gal3:TIM-3抑制剂结合至Gal3。