[发明专利]具有高体内耐受性的基于蒽环类药的抗体药物缀合物

说明书

本发明涉及呈现改善的体内耐受性质的抗体药物缀合物(ADC)。

技术领域

本发明涉及携带有效药物并在体内具有改善的性质，并且确切地说，在体内具有改善的耐受性的抗体药物缀合物。

背景技术

小分子量毒素(毒性“小分子”，MW2'500道尔顿)与结合蛋白，确切的说，对肿瘤细胞具有特异性的抗体的共价缀合物是特异地靶向癌细胞进行破坏的强大工具。此类抗体药物缀合物(ADC)对于癌症的治疗具有很高的医学和商业意义。为了开发用于癌症治疗的有效和安全ADC，需要解决几个方面：首先，抗体需要对几乎不被或在理想情况下不被正常或健康组织细胞表达的给定肿瘤特异性抗原(TSA)具有特异性。其次，药物与抗体/结合蛋白之间的共价键或键合需要在循环中足够稳定以防止血流中的有毒有效负载意外释放，同时在结合和/或内化后也能有效地将药物释放到癌细胞中。第三，ADC必须大量地被内化。第四，毒性有效负载必须从抗体中释放出来，并进入适当的细胞区室中以发挥其毒性。第五，毒性有效负载必须具有足够高的毒性或效力以破坏癌细胞，即使可能是有限量的TSA被表达在癌细胞上而因此只有有限量的ADC被内化，或者即使在结合癌细胞或内化到癌细胞中后没有以足够高的效率释放有毒有效负载。

但是，同样地，ADC还必须避免引起副作用，通常由以下介导：(a)由于TSA在健康细胞上的表达而在非靶组织中进行的中靶结合(on-target binding)，(b)由于预期TSA之外的抗原的结合而进行的脱靶结合(off-target binding)，以及/或者(c)一般毒性，这可能是由于血流中药物有效负载的过早释放、从裂解靶细胞释放的有效负载或代谢产物的释放而引起的。

ADC开发的这些多重限制使这种治疗方法成为通过临床评估最具挑战性的方法。此外，由于制造和测试这种基于生物的产品的成本高，因此技术人员无法任意地系统测试抗体、接头和毒素，以及特定缀合位点以及毒素与抗体之间比率的所有可能的变型和组合。

实际上，文献报道了许多可能的毒素有效负载和接头(例如参见Jain等人，2015)，并且此外，还报道了许多可能的缀合位点和缀合方法。

在“Location Matters:Site of Conjugation Modulates Stability andPharmacokinetics of Antibody Drug Conjugates”(Strop等人，ChemistryBiology，20，2013)中，作者记录了通过微生物转谷氨酰胺酶缀合的ADC。缀合到其抗体重链和轻链C-端的MMAD毒素在体内和体外呈现出相似功效。10mg/kg和25mg/kg剂量的ADC在大鼠中同样具有良好的耐受性。

申请人意外地发现，带有结合在一个或多个特定位点，即排他地(exclusively)结合在一个或两个抗体(或抗体衍生物)轻链的C端上的蒽环类毒素的ADC，不仅在治疗上有效，而且与带有结合在替代位点上，即结合在一个或两个抗体重链的C端或结合在抗体重链和轻链的C端的组合上的蒽环类毒素的同等ADC相比，其在体内的耐受性显著更高。WO2016/150564(其内容以引用方式并入本文)中并没有提出此教义，此文献提及的是相同类别的毒素，但仅提及它们附着到抗体重链和轻链C端的组合。

关于抗体C端的毒素附着方式的教导，即在WO 2014/140317(其内容以引用方式并入本文)中，也没有提及蒽环类毒素优选附着到轻链C端。

因此，本发明的目的是提供一种在体内呈现出改善的特性，并且确切地说，在体内具有高度耐受性的抗体药物缀合物(ADC)。确切地说，本发明的目的是提供一种抗体药物缀合物，所述抗体药物缀合物与包括相同数目的相同毒素但附着到替代C端的对应物相比在体内的耐受性更好。

本发明的另一个目的是提供一种包括此类抗体药物缀合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种制备此类抗体药物缀合物的方法。