[发明专利]包含人源化TTR基因座的非人类动物及其使用方法

权利要求书

1.一种啮齿动物基因组，所述啮齿动物基因组包含基因修饰的内源Ttr基因座，所述基因修饰的内源Ttr基因座包含人TTR序列，所述人TTR序列包含TTR编码序列和非编码序列这两者，

其中，所述基因修饰的内源Ttr基因座包含内源Ttr启动子，其中，所述人TTR序列可操作地连接至所述内源Ttr启动子，

其中，所述基因修饰的内源Ttr基因座包含人TTR 3’非翻译区域，

其中，所述内源Ttr5’非翻译区域未被删除并且未被相应的人TTR序列取代，和

其中：

(Ⅰ)所述内源Ttr基因座的全部Ttr编码序列已被删除并且被相应的人TTR序列取代，和所述内源Ttr基因座的从Ttr起始密码子至Ttr终止密码子的区域已被删除并且被相应的人TTR序列取代；或者

(Ⅱ)所述基因修饰的内源Ttr基因座编码包含信号肽的转甲状腺素蛋白前体蛋白，编码所述信号肽的内源Ttr基因座的区域未被删除并且未被相应的人TTR序列取代，所述内源Ttr基因座的第一外显子未被删除并且未被相应的人TTR序列取代，以及所述内源Ttr基因座的从第二Ttr外显子的起始密码子至Ttr终止密码子的区域已被删除并且被相应的人TTR序列取代。

2.如权利要求1所述的啮齿动物基因组，其中，所述内源Ttr基因座的从Ttr起始密码子至Ttr终止密码子的区域已被删除并且被包含相应的人TTR序列和人TTR 3’非翻译区域的人TTR序列取代；并且

其中，所述内源Ttr 5’非翻译区域没有被删除并且没有被相应的人TTR序列取代；并且，

其中，所述内源Ttr启动子未被删除并且未被相应的人TTR序列取代。

3.如权利要求2所述的啮齿动物基因组，其中：

(i)所述基因修饰的内源Ttr基因座处的人TTR序列包括与SEQ ID NO:18中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性的序列；

(ii)所述基因修饰的内源Ttr基因座编码包含如下序列的蛋白质，所述序列与SEQ IDNO:1中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性；

(iii)所述基因修饰的内源Ttr基因座包含编码序列，所述编码序列包含与SEQ ID NO:90中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性的序列；或

(iv)所述基因修饰的内源Ttr基因座包含与SEQ ID NO:14或15中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性的序列。

4.如权利要求1所述的啮齿动物基因组，其中，所述内源Ttr基因座的从第二Ttr外显子至Ttr终止密码子的区域已被删除并且被包含相应的人TTR序列和人TTR 3’非翻译区域的人TTR序列取代；并且

其中，所述内源Ttr基因座的第一外显子和第一内含子未被删除并且未被相应的人TTR序列取代；并且

其中，内源Ttr 5’非翻译区域未被删除并且未被相应的人TTR序列取代；并且

其中，内源Ttr启动子未被删除并且未被相应的人TTR序列取代。

5.如权利要求4所述的啮齿动物基因组，其中：

(i)所述基因修饰的内源Ttr基因座处的人TTR序列包含与SEQ ID NO:19中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性的序列；

(ii)所述基因修饰的内源Ttr基因座编码包含如下序列的蛋白质，所述序列与SEQ IDNO:2中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性；

(iii)所述基因修饰的内源Ttr基因座包含编码序列，所述编码序列包含与SEQ ID NO:91中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性的序列；或

(iv)所述基因修饰的内源Ttr基因座包含与SEQ ID NO:16或17中列出的序列具有至少90％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％的一致性的序列。