[发明专利]抗原蛋白及其方法

说明书

所设想的组合物和方法使用各种免疫调节剂来下调自身免疫应答和/或上调针对自身抗原呈递细胞的免疫应答。

本申请要求2017年9月29日提交的序列号为62/565,679的我们共同未决的美国临时专利申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是用以降低针对各种自体抗原蛋白的自身免疫性的组合物和方法，尤其是在涉及I型糖尿病和帕金森病时。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

本文中所确定的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

I型糖尿病可以被表征为自身免疫疾病，并且已经提出了免疫系统的各种分子靶标。例如，如US 9023984中所讨论，锌转运蛋白ZnT8的C末端部分被描述为潜在的免疫原性片段。在如US 2016/0361397中所述的另一种方法中，使用如下组合物，该组合物包含含有前胰岛素原表位的两个或更多个重叠片段，其中至少一个片段具有免疫原性。在此，诸位发明人设想在自身免疫环境中的抗原激发可刺激T细胞亚群(例如，Th2与Th1)、细胞因子产生和/或调节性T细胞诱导方面的有益变化，并因此产生耐受性。尽管此类和其他方法至少在概念上是有吸引力的，但尚未使用此类组合物和方法开发出治疗上有效的方案。近来，如WO2017/125586中所讨论，来自人前胰岛素原mRNA的有缺陷的核糖体产物被描述为在I型糖尿病背景下具有抗原性，并且提出了使用针对有缺陷的核糖体产物的抗体或细胞毒性T细胞的针对I型糖尿病的各种测试组合物和测试方法。在此，作者还设想产生针对有缺陷的核糖体产物的免疫耐受性，从而治疗I型糖尿病。

因此，即使本领域已知各种产生免疫耐受性的方法，仍需要用于治疗或缓解各种自身免疫疾病(并且尤其是1型糖尿病)的免疫疗法的改进组合物和方法。

发明内容

本发明的主题涉及各种免疫调节组合物和方法，其中免疫调节靶向于自身抗原，并且尤其靶向于编码胰岛素和α-突触核蛋白的序列的mRNA表达产物。

在本发明主题的一个方面，诸位发明人设想了一种嵌合免疫调节分子和编码该嵌合免疫调节分子的核酸，该嵌合免疫调节分子包括偶联至免疫抑制部分的亲和部分。

优选地，亲和部分具有针对自身抗原的结合特异性，并且最优选地，亲和部分具有针对编码胰岛素的mRNA的翻译产物(例如，从mRNA的AUG₃₄₁处开始的ALT-ORF产物)或α-突触核蛋白的结合特异性。关于亲和部分，设想这种部分可以包含通过mRNA展示分离的抗体或其片段、T细胞受体部分、scFv或高亲和肽。因此，嵌合免疫调节分子也可以包括Fc部分。尽管不限于本发明的主题，但是优选的免疫抑制部分包括IL-8、IL-34、TGF-β和B7-H4。

当设想重组核酸时，编码嵌合分子的序列部分可以处于诱导型或组成型活性启动子或组织特异性启动子(例如，胰腺特异性启动子)的控制下。此类重组核酸可以是分离的片段，或者是病毒基因组的至少一部分或细菌载体的至少一部分。

因此，诸位发明人还设想了一种药物组合物，该组合物包含通常与药学上可接受的载体组合的嵌合免疫调节分子或药学上可接受的重组病毒(例如，具有E2b基因缺失的Ad5)，该重组病毒包含本文呈现的重组核酸。