[发明专利]效应子功能被消除的IgG1 Fc突变体

说明书

提供了在Fc区中具有变化的、与C1q和Fcγ受体的结合降低的抗体和其他含Fc分子，其可以用于治疗各种疾病和障碍。

技术领域

本文提供的披露内容涉及突变的人抗体IgG1恒定区(Fc区)，使得它们保留FcRn结合，但基本上失去特异性结合Fcγ受体和C1q的能力。

背景技术

免疫球蛋白是存在于每种哺乳动物的血清、组织或体液中的糖蛋白，具有识别外来抗原的功能。免疫球蛋白通过抗体结合抗原经由补体系统的活化或经由效应子功能的活化(例如增强细胞吞噬作用、抗体依赖性细胞毒性和由与效应细胞表面上存在的Fc受体(FcR)相互作用引发的介质释放)参与生物防御。

人免疫球蛋白分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE这5种不同的类别。IgG可以进一步分为由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成的4个亚类，而IgA可以进一步分为由IgA1和IgA2组成的两个亚类。免疫球蛋白的基本结构包含两条同源轻链(L链)和两条同源重链(H链)。免疫球蛋白的种类和亚类取决于H链。

已知不同类型的免疫球蛋白具有不同的功能。例如，补体结合能力从高到低是IgMIgG3IgG1IgG2的顺序，对Fcγ受体I的亲和力从高到低是IgG3IgG1IgG4IgG2的顺序。此外，IgG1、IgG2和IgG4能够结合蛋白A。

近年来，许多单克隆抗体已进行了临床试验，并已投放市场用于药物应用。这些单克隆抗体的大多数衍生自IgG1亚类。

以IgG1为起点，已努力产生含Fc分子，其具有减弱的Fc受体结合和效应子功能，但保留了FcRn结合、延长的稳定性和低免疫原性。这些类型的分子可以提供改善的抗体治疗剂，例如具有更好的安全性。

在以下意义方面IgG抗体是双功能分子：IgG抗体除了经由其Fab臂与抗原特异性结合外，还可以经由其Fcγ结构域与Fcγ受体(FcγR)接合(Woof JM和DR Burton(2004).Nat Rev Immunol[自然免疫学评论]4(2):89-99)。Fcγ、FcγRI-FcγRIII有三种类型的受体，对IgG的亲和力不同(Bruhns P等人(2009).Blood[血液]113(16):3716-3725)。FcγR在介导Fcγ介导的免疫效应子功能(例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP))的各种细胞类型上表达。所述抗体Fcγ结构域也结合所述补体因子C1q，从而可以激活补体途径，最终导致补体依赖性细胞毒性(CDC)。据信由FcγR或C1q介导的效应子功能在若干种治疗性抗体的活性中起作用(Redman JM等人(2015).Mol Immunol[分子免疫学]67(2Pt A):28-45。

除了经由表达FcγR的免疫细胞诱导效应外，FcγR的接合还形成更高阶的抗体簇，这导致与抗体Fab结合的细胞膜抗原发生更高阶的聚簇或交联，从而触发下游信号传导(Stewart RH等人(2014).Journal of ImmunoTherapy of Cancer[癌症免疫治疗杂志]2(29))。例如，已显示CD40特异性抗体以FcγR依赖性方式活化CD40下游信号传导(White AL等人(2011).J Immunol[免疫学杂志]187(4):1754-1763)。