[发明专利]多激酶抑制剂及其在生殖道和消化道纤维化中的用途

说明书

预防和/或治疗与生殖道或消化道疾病或病症相关的纤维化的方法包括向有此需要的动物或人施用有效量的多激酶抑制剂。所述多激酶抑制剂包括阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、利奥西呱，或它们的盐。生殖道或消化道疾病或病症包括子宫肌瘤或原发性硬化性胆管炎，包括子宫内手术，子宫内粘连，阿谢曼综合征，胆管纤维化，胆管硬化，以及原发性胆汁性肝硬化。

发明人：汤丹霞、蒂凡尼·康斯坦斯·刘和杰拉尔德·伍德罗·德弗里斯

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月12日提交的美国临时申请No.62/544,825的权益，该美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及具有一定范围(spectrum)的多激酶抑制活性的化合物，所述化合物作用于特定的生长因子和/或细胞因子信号传导通路和/或纤维化应答的各阶段。本公开还涉及预防和/或治疗与纤维化相关的疾病状态和/或病症的方法，所述疾病状态和/或病症例如生殖道疾病和病症，包括子宫肌瘤(uterine fibroids)，以及消化道疾病和病症，包括原发性硬化性胆管炎(PSC)。

背景技术

纤维化参与影响人的生殖道和/或消化道的许多疾病和/或病症的发病机理或治疗失败。纤维化是作为修复过程或反应过程的结果在器官或组织中形成过多的细胞外基质。这些应答的复杂性已导致了开发抗纤维化疗法的重大挑战。

一种影响女性生殖道的重大纤维化疾病是子宫肌瘤。子宫肌瘤(平滑肌瘤)是源自子宫肌层的单克隆肿瘤。肌腺瘤可在子宫颈中发展。这些肌瘤是由埋在大量细胞外基质中的无序平滑肌细胞组成的良性肿瘤。这些肌瘤的确切病因目前尚是未知的。据报道它们的生长取决于激素因子、遗传因子和生长因子。

平滑肌瘤在动物中很少见，并且没有普遍认可的实验模型。Eker大鼠发展出类似于肌瘤的肿瘤，但其生长并未表现出人体组织的丰富胶原蛋白特征。尽管已经报道了鼠科动物模型，但它们尚未被广泛采用。肿瘤或肿瘤来源的细胞的手术标本在采集时可能不是处于活跃生长状态，或替代地处于衰老状态。由于这种复杂性，肿瘤发展中的关键分子通路的鉴定仍然难以捉摸，并且为药物开发带来了挑战。

如今，对于大多数具有长期持续出血、疼痛和肌瘤生长的患者，医疗选择有限，并且通常是没有帮助的。医学疗法可有助于在短期内减少与肌瘤相关的出血。医学疗法的类型包括这样的激素，所述激素会阻断雌激素或孕酮的效应，或减少或消除从卵巢产生这些激素。

许多生长因子已被鉴定为子宫肌瘤中细胞外基质发展的重要试剂(agents)。例如，据报道PDGF增加平滑肌瘤细胞和子宫肌层细胞两者中的胶原蛋白1。此外，已知TGFβ超家族参与平滑肌瘤中细胞外基质的积累。TGFβ会增加子宫肌层细胞和平滑肌瘤细胞中胶原蛋白1mRNA的表达，并增加这些细胞中纤连蛋白mRNA的表达[Islam S等人，出处同前]。对生长因子受体信号传导的抑制可能对肌瘤中细胞外基质的形成具有重大影响。

还已经表明，血管生成可能在平滑肌瘤生长的调节中起重要作用。与子宫肌层相比，参与血管生成的多种生长因子在平滑肌瘤中差异性表达。这些生长因子包括VEGF、碱性FGF、PDGF和TGFβ。靶向血管生成生长因子和生长因子受体以阻断血管生成代表了用于子宫肌瘤治疗的新型治疗方法。