[发明专利]包括脱羧步骤的植物大麻素的合成

说明书

一种使式I的羧化植物大麻素化合物脱羧以形成式II的植物大麻素化合物的方法：其中：R1选自：取代或未取代的C₁‑C₅烷基；R2选自：OH或O，且R3选自：取代或未取代的环己烯，取代或未取代的C₂‑C₈烯烃或取代或未取代的C₂‑C₈二烯烃；或R2为O，并且R2和R3一起形成环结构，其中R2为内环原子；其中所述方法包括在LiCl的存在下将包括所述羧化植物大麻素化合物和极性非质子溶剂的反应混合物加热足以使至少一部分所述羧化植物大麻素化合物脱羧并形成所述植物大麻素化合物的时间。

技术领域

本发明涉及植物大麻素的合成方法。

背景技术

大麻已在传统医学中使用了数千年，并于19世纪30年代首次引入西方医学。最初的用途是镇痛、镇静、抗炎、镇痉和抗惊厥的作用。100多年后，由于对其安全性的担忧，大麻从被列为用于医学治疗的药物转变为麻醉性药物，1970年之前在美国被归类为附表I药物，这意味着它没有被接受的医学用途。

尽管被归类为预定麻醉品，但人们仍对大麻进行了神经生物学研究，从而在1988年发现了内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS)，并在五年后鉴定了大麻素受体1(CB1)和CB2。CB1集中在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，而CB2被发现主要在周围神经中产生不同的功能。CB1调节情绪、食欲、记忆和疼痛，而CB2则与免疫有关。

植物大麻素以六个主要的结构类型存在：四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)、大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻萜酚(cannabigerol，CBG)、大麻环萜酚(cannabichromene，CBC)、大麻环酚(CBL)和大麻酚(cannabinol，CBN)。当在苯酚和脂族链之间的芳基上引入羧酸时，则包含后缀A，而丙基对戊基链则包含后缀V，或两个后缀的组合。从提取物中可获得的每一种类型的数量取决于植物的种类、生长条件和地点、提取方法，以及是叶、芽、茎或根以及在哪个生长点被提取。

植物大麻素以屈大麻酚(dronabinol)(一种包括THC作为活性成分的口服胶囊)和nabiximols(Sativex)(一种包括THC和CBD的1：1混合物的口腔喷雾剂)的形式回到药房。围绕这两种药物的研究表明，当使用单一化合物或多种天然产物的制剂时，可获得非常不同的效果。考虑到这些观察结果，大麻的前进方向似乎是活性成分的各种制剂组合，从而实现所需的效果。需要对单独组分进行全面测试。植物提取物的局限性在于，某些活性成分只能获得很少的量，或者在分离过程中改变结构，因此获取足够的用于测试的量已是最低限度，更不用说药物制剂了。因此，需要全合成或半合成的方法学来提供大量的这些化合物作为单独的活性成分来用于测试，或增加提取物中的活性成分比例用于理想的药物制剂。但是，合成方案也很受限制，对大多数化合物的报道很少，在报道了方法的情况下，只能得到非常少量的目标化合物。此外，目前尚无已报道的用于合成大多数植物大麻素的方法。那些少量的已报道的方法并不适用于大规模的应用。

本发明的目的是解决和/或改善现有技术中的至少一个问题。

在说明书中对任何现有技术的引用不是承认或暗示该现有技术在任何管辖范围内构成公知常识的一部分，或者可以合理地预期该现有技术被本领域技术人员理解、视为与其他现有技术相关和/或与之结合。

发明内容

在本发明的第一方面，提供了一种使式I的羧化植物大麻素化合物脱羧以形成式II的植物大麻素化合物的方法：

其中：

R1选自：取代或未取代的C₁-C₅烷基；