[发明专利]利用测量分析物改善疾病诊断的系统和方法

说明书

公开了用于诊断例如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等疾病及其分期的系统和方法。在某些实施方案中，所公开的系统和方法采集患者样本，计算生物标记物的浓度和邻近度评分，并使用这些计算来产生训练集模型，该训练集模型用于将生物标记物浓度和邻近度评分与疾病诊断和疾病状态(例如癌症分期)关联。在某些实施例中，所使用的关联技术包括简单回归、ROC曲线面积最大化、拓扑稳定或空间邻近度相关性分析。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月9日提交的美国临时申请号62/542,865的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

相关专利申请2014年3月13日提交的国际申请号PCT/US2014/000041(其全部公开内容通过引用并入本文)描述了使用自变量进行相关分析以改善疾病预测的方法，该自变量不直接是测量的分析物的浓度，而是称为“邻近度评分”的计算值，该计算值是根据浓度计算得出的值，同时还针对特定年龄(或其他生理参数)进行了标准化，以消除当疾病状态从非疾病转变为疾病时，浓度值随生理参数(例如年龄、绝经状态等)的偏移或变化的非线性以及年龄偏移。

技术领域

本发明涉及用于提高疾病诊断的准确性的方法以及相关联的诊断测试，其涉及将所测量的分析物与二进制结果(例如，非疾病或疾病)以及更高阶结果(例如，疾病的几个分期之一)之间的相关性。

背景技术

使用三个或更多个自变量来关联二进制结果(例如给定疾病的存在或不存在)的关联方法通常使用空间邻近度相关性方法(也称为聚类或邻域搜索方法)、回归方法和小波方法。在疾病预测的情况下，测量血液或血清的常见成分，并使用这些浓度作为各种疾病状态预测的自变量来尝试相关性。在结果是“疾病”或“非疾病”的给定疾病状态的情况下，通常使用逻辑回归方法。其他技术涉及例如遗传算法。这些方法的预测能力高度依赖于为该方法选择的成分分析物。本领域技术人员认识到，许多看起来具有预测能力的分析物和参数在实践中并不能提高诊断和分析能力。

回归方法使用自变量中的趋势来关联结果。线性方法基于线性趋势，而逻辑回归基于对数趋势。在生物疾病预测中，最常见的是，用逻辑回归来确定结果。

群体空间邻近度方法调查变量相关拓扑，以对相似结果进行分组。空间邻近度方法的优势在于，其能够在非连续的但具有拓扑局部反转的趋势中找到相关性。虽然，这种方法是高度非线性的，并且容易受到高度局部变量结果的影响，但测量误差较小，能够在生物学应用中更具预测性。此外，此处讨论的两种方法都能够与小范围应用的空间邻近度方法组合以创建合并的整体回归方法。

然而，在逻辑上似乎具有相关性的一些自变量在实践中并未显示出预测趋势。因此，需要一种通过利用迄今尚未对疾病状态的诊断贡献有用信息的患者特定和群体特定的变量来提高诊断准确性的方法。

已经进行了许多研究来发现生物标记物，这样的生物标记物单独或作为组合能够预测疾病状态，其具有足够的可再现性和预测能力以供临床使用。这项研究成果有限，甚至没有成功。已经对高丰度蛋白质(HAP)进行了大量研究，以找到能够做出此预测的单个蛋白质。已经发现了许多示例，但是没有一个示例具有足够低的假阴性水平，以允许用标记物筛查患者的疾病。

因此，除了用于前列腺癌的PSA之外，这种单一生物标记物仅用于治疗监测。此测试要求指示活检适当的浓度会严重偏斜以降低假阴性，从而导致很高的假阳性水平。实际上，多达80％的表示需要进行活检的男性对前列腺癌呈阴性。还发现在某些情况下，对于癌症的亚型，DNA标记非常好，但是由于与上述HAP相同的原因，DNA标记也不适合用于筛选。