[发明专利]劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式

说明书

本发明涉及(10R)‑7‑氨基‑12‑氟‑2,10,16‑三甲基‑15‑氧代‑10,15,16,17‑四氢‑2H‑8,4‑(亚甲桥)(metheno)吡唑并[4,3‑h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔‑3‑甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物的结晶形式(形式24)。本发明还涉及包含形式24的药物组合物，以及使用形式24及此类组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长(诸如癌症)的方法。

发明背景

技术领域

本发明涉及(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)(metheno)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)(lorlatinib)游离碱水合物的新结晶形式(形式24)，包含形式24的药物组合物及使用形式24及此类组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长(诸如癌症)的方法。

相关技术说明

由式(I)表示的化合物(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(PF-06463922)：

已指定国际非专有名称(INN)劳拉替尼，如WHO Drug Information,第29卷,第4期,第541页(2015)中所述。劳拉替尼为间变性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros癌基因1(ROS1)受体酪氨酸激酶的强效大环抑制剂。劳拉替尼展现出针对ALK及ROS1的野生型及抗性突变型(包括ALK G1202R及ROS1 G2032R)的纳摩尔级效力。其经设计以穿透血脑屏障且在ALK阳性NSCLC异种移植模型及颅内ALK阳性肿瘤模型中展现出抗肿瘤活性。

作为无定形固体的劳拉替尼游离碱的制备揭示于国际专利公布WO 2013/132376及美国专利8680111中。劳拉替尼游离碱的乙酸溶剂化物及两种水合形式的制备揭示于国际专利公布WO 2014/207606中。劳拉替尼的无水结晶游离碱(形式7)的制备揭示于国际专利公布第2017/021823号中。劳拉替尼的结晶马来酸盐的制备揭示于国际专利公布WO2017/175091中。前述文献中的每一者的内容均以全文引用的方式并入本文中。

ALK及ROS1的染色体重排定义非小细胞肺癌(NSCLC)的不同分子亚型，分别占NSCLC病例的估计2-7％及1-3％。(Soda等人,Identification of the transformingEML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer,Nature2007；448:561-566；Rikova等人,Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenickinases in lung cancer,Cell 2007；131:1190-1203；Bergethon等人,ROS1rearrangements define a unique molecular class of lung cancers,J ClinOncol.2012；30(8):863-70)。