[发明专利]含有吡唑啉酮衍生物的药物

说明书

本发明提供一种药物，其含有依达拉奉等吡唑啉酮衍生物，不含亚硫酸氢钠，且稳定性高。根据本发明，提供一种药物，其含有(a)3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮等吡唑啉酮衍生物、(b)谷胱甘肽类、以及(c)水性溶剂，并且不含亚硫酸盐、亚硫酸氢盐及焦亚硫酸盐中的任意一种，并经脱氧处理。

技术领域

本发明涉及含有吡唑啉酮衍生物、谷胱甘肽类、以及水性溶剂的药物。

背景技术

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮也称为5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮，国际通用名称(INN：International Nonproprietary Name(国际非专利药品名称))为edaravone，日本药品通用名称(JAN：Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals)为依达拉奉及edaravone。

2001年，将依达拉奉的功效·效果设为“改善伴随脑梗塞急性期的神经症状、日常生活动作障碍、功能障碍，”将用法·用量设为“通常对成人1次30mg用30分钟、1天早晚2次静脉滴注依达拉奉。发病后24小时以内开始给药，给药期间设为14天以内，”在日本，作为处方药获得批准(日本药局方依达拉奉注射液Radicut(注册商标)注射液30mg附件.2001年4月国际产生、2001年6月开始销售、批准文号21300AMZ00377、2015年6月修订(第18版)；以及依达拉奉注射剂Radicut(注册商标)静脉滴注袋30mg附件.2010年5月开始销售、批准文号22200AMX00224、2015年6月修订(第9版))。

然后，2015年，将依达拉奉的功效·效果设为“抑制肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的功能障碍的发展，”将用法·用量设为“通常对成人1次60mg用60分钟、1天1次静脉滴注依达拉奉。通常将组合本药剂给药期和休药期的28天作为1个疗程，重复该疗程。第1疗程中，14天连日给药的给药期之后14天休药，第2疗程以后，14天中的10天给药的给药期之后14天休药。，”在日本追加获得批准。

需要说明的是，适应脑梗塞急性期及肌萎缩侧索硬化症(ALS)这两者的依达拉奉注射剂中，1管20mL的Radicut注射液30mg及1袋100mL的Radicut静脉滴注袋30mg作为原研药而存在，但后述的添加剂亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸盐酸盐水合物的添加量为20mg及10mg。

进而，2017年，美国FDA(U.S.Food and Drug Administration)在ALS(amyotrophic lateral sclerosis：肌萎缩性侧束硬化症)患者的治疗中批准了依达拉奉。另外，美国FDA公布了ALS的批准时，记载了对于亚硫酸盐敏感的人而言，亚硫酸氢钠可能会成为不危及生命的过敏症状的原因(https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm557102.htm；及https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209176lbl.pdf)。

依达拉奉是世界上第一个脑保护剂(自由基清除剂)，是第一个得到伴随脑梗塞急性期的“功能障碍的改善”的功效·效果的药品。另外，ALS是原因不明且非常严重的顽固性神经疾病，现有的作为谷氨酸释放抑制剂的利鲁唑(Riluzole)的效果是局限性的，需要一种有效的治疗方法。判断依达拉奉对ALS提供了新的治疗选项，在医疗实践中的提供是有意义的，因而得到了批准。依达拉奉作为脑梗塞急性期及ALS的治疗药物，到目前为止并非一定能够满足治疗，该化合物的临床上的有用性还有所期待。

在专利文献1中，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)在水溶液中被氧化，因此，在设计注射剂时，添加亚硫酸盐作为抗氧化剂进行了研究，由此发现了稳定性增加，但其效果不充分。进而，对其它添加剂进行了研究，单独的半胱氨酸类没有看到稳定化效果，但通过将亚硫酸盐与半胱氨酸类组合，稳定性提高，因此，添加亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸盐酸盐。