[发明专利]苯基吡啶衍生物及包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及由化学式1表示的新型苯基吡啶衍生物和包含该苯基吡啶衍生物的药物组合物，以及根据本发明的化合物可有效地用于预防或治疗自身免疫性疾病或癌症。

技术领域

本发明涉及一种用作BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂的新型苯基吡啶衍生物以及包含该苯基吡啶衍生物的药物组合物。

背景技术

BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton’s Tyrosince Kinase)和ITK(白细胞介素-2酪氨酸激酶)以及Tec(肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、RLK(静息淋巴细胞激酶)和BMX(X染色体骨髓酪氨酸激酶基因)都是一类没有受体且作用于多种免疫反应的酪氨酸激酶。

BTK用作早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。B细胞通过B细胞受体(BCR)进行信号传导，该B细胞受体识别附着在抗原提呈细胞表面的抗原，并被活化为成熟的抗体产生细胞。然而，经由BCR的异常信号传导导致异常的B细胞增殖并形成病理性自身抗体，并由此可诱发癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病。因此，在异常的B细胞增殖中，当BTK缺乏时，可能会阻断通过BCR的信号传导。从而，抑制BTK可以阻断B细胞介导的疾病过程，并且使用BTK抑制剂可能是治疗B细胞介导的疾病的有用方法。

此外，除了B细胞外，BTK还可以由可能与疾病相关的其他细胞表达。例如，BTK是骨髓细胞中Fc-γ信号传导的重要组分，并且由肥大细胞表达。具体而言，BTK缺陷型骨髓诱导的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用，并且已知抑制BTK活性可用于治疗病理性肥大细胞反应，例如过敏和哮喘(Iwaki等人，J.Biol Chem.2005 280:40261)。此外，已知来自XLA患者的单核细胞(其中无BTK活性)在刺激后显示减少了TNFα的产生，因此TNFα介导的炎症可被BTF抑制剂抑制(参见，Horwood等人，J.Exp.Med.197:1603,2003)。

ITK不仅在T细胞中表达，而且还在NK细胞和肥大细胞中表达，并且在T细胞增殖和产生重要细胞因子(诸如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-17)中起重要作用(Schaeffer等人，Nat.Immune 2001,2,1183；Fowell等人，Immunity,1999,11,399)。T细胞通过TCR信号传导而活化，并且活化的T细胞产生炎性细胞因子并活化B细胞和巨噬细胞，这导致自身免疫性疾病，诸如RA(Sahu N等人，Curr Top Med Chem.2009,9,690)。以前，已知T细胞被Th1细胞活化而诱发RA疾病，但近来有报道称不仅Th17/Treg而且Th1细胞也是RA的发病机制(JLeipe J等人，Arthritis Rheum.2010,62,2876)。此外，ITK先前已被开发为免疫治疗药物靶标，如用于哮喘，但是尚未将ITK开发为RA的治疗药物(Lo H.Y Expert Opin TherPat.2010,20,459)。然而，近来有报道称通过ITK-/-小鼠调控Th17和Treg细胞的发育，并且其具有作为RA的治疗靶标的足够潜力(Gomez-Rodriguez J等人，J.Exp.Med.2014,211,529)。

在使用ITK抑制剂PRN694的研究中，已经报道了关于降低TNF-α—一种RA疾病的典型炎症细胞因子的研究，证实了通过ITK抑制作用经由调控Th17表达来开发用于RA的治疗剂的可能性(Zhong Y.等人，THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015,290,5960)。

目前，还没有出现将其开发为对BTK和ITK产生双重抑制的物质的情况。作为BTK抑制剂，WO 2008/039218公开了4-氨基吡唑[3,4-d]嘧啶基哌啶的衍生物；WO 2015/061247公开了杂化合物，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪；以及WO 2014/055934公开了嘧啶基苯基丙烯酰胺衍生物。作为ITK抑制剂，WO 2005/066335公开了氨基苯并咪唑；WO 2005/056785公开了吡啶酮；WO 2002/050071公开了氨基噻唑衍生物，并且近来，WO 2014/036016公开了苯并咪唑衍生物。