[发明专利]通过鞘氨醇-1-磷酸途径增强癌症治疗功效

说明书

本发明涉及化疗之前的新辅助剂。本发明涉及选自鞘氨醇‑1‑磷酸裂解酶抑制剂的鞘氨醇‑1‑磷酸途径激活剂，其在化疗之前作为新辅助剂用于治疗癌症。鞘氨醇‑1‑磷酸途径激活剂通过瘤内血管网络的正常化而提高化疗功效，从而促进依次施用抗癌药或序贯放疗的效果。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域，例如化疗和放疗以及增强癌症治疗功效。更准确地说，本发明涉及用于增强化疗或放疗功效的方法中的鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂。在随后的化疗或放疗之前，向对象施用称为新辅助剂的用于本发明方法的化合物。根据本发明，新辅助剂是鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂。

背景技术

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘氨醇被鞘氨醇激酶磷酸化的产物。像鞘磷脂的许多产物一样，它表现出广泛的生物学活性，并且随后可能涉及各种疾病、病症或失调。

S1P对多种病理具有多效性作用，包括炎症、糖尿病、血管疾病(Bolick等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25,976-981)、多发性硬化、精神分裂症、血液学障碍、皮肤病变和癌症(Whetzel等人，Circulation research,2006,99,731-739；Kunkel等人，Nat Rev Drug Discov,2013,12,688-702)。

在各种可能的作用中，S1P可以增强细胞生长，并可以抑制对各种刺激的正常凋亡响应。Manggau等人(J Clin Investig Dermatol,2001,117,pp 1241-1249)解释了骨化三醇(1α,25-二羟基维生素D₃)保护角质形成细胞免于凋亡。骨化三醇药理作用的机制之一是鞘氨醇激酶活性的激活，导致S1P水平升高。

有大量证据表明S1P以多种水平参与癌症，并且涉及S1P受体、鞘氨醇激酶、S1P磷酸酶和S1P裂解酶。Wang等人(Mol cancer ther,2008,7,1993-2002)指出S1P刺激恶性上皮性卵巢癌(EOC)细胞迁移和侵袭，但抑制非恶性人卵巢表面上皮(HOSE)细胞的迁移。其次，Riccitelli等人(Plos one,2013,8(6):e68229)解释了细胞外S1P促进成胶质母细胞瘤干细胞(GSC，其是肿瘤内的细胞亚群)的恶性特性，从而导致对替莫唑胺(temolozomide)的耐药性。第三，Kunkel等人(Nat Rev Drug Discov,2013,12,688-702)指出，在卵巢癌患者中异常产生的S1P参与了关键细胞过程的调控，所述关键细胞过程促进卵巢癌启动和发展，反之阻断S1P信号传导途径的药物可抑制卵巢癌细胞的生长。Kunkel等人进一步解释了已知S1P形成功能性血管。

然而，Sultan等人(Journal of cancer,4,2013,315-319)公开了将10μM的S1P与三种具有抗血管生成特性的化疗药物即多西紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺共同施用的协同作用。该文献公开了S1P增加了这些药物对乳腺癌转移细胞系的细胞毒性。

同时，WO03/097028公开了S1P受体激动剂在血管生成中的双相作用。一方面，高浓度的S1P受体激动剂表现出抗血管生成作用，这在癌症治疗中是有用的，因为它们限制肿瘤的血管形成。另一方面，施用低浓度的S1P受体激动剂具有血管生成促进作用。促进血管生成可用于治疗非癌症相关疾病，例如伤口愈合、心肌灌注病变或与糖尿病相关的血管功能障碍。根据WO 03/097028的公开，S1P受体激动剂可以单独使用或与一种或多于一种其他抗癌药联合使用以产生协同治疗作用。例如，S1P受体激动剂可以与化疗药联合用于淋巴癌或髓样癌的治疗。

尽管药理学有所发展，但癌症的治疗仍未得到满足。更特别地，仍然需要利用S1P的血管生成特性，以使肿瘤内的血管网络正常化，从而改善没有抗血管生成特性的任何抗癌药的功效。因此，申请人在寻找治疗癌症的新治疗方法时，发现了一种增强癌症治疗功效的新方法。