[发明专利]用于治疗慢性皮肤损伤的包含抗微生物剂和吡非尼酮的局部半固体组合物

说明书

本发明提供了局部药用凝胶组合物，该局部药用凝胶组合物用于治疗慢性皮肤损伤，特别是用于治疗由神经性溃疡引起的损伤，并且优选用于治疗糖尿病足，以及用于治疗血管性溃疡的局部药用凝胶组合物，其中所述组合物包含改性二烯丙基二硫化物氧化物(M‑DDO)(作为防腐剂/抗生素)和5‑甲基‑1‑苯基‑2(1H)‑吡啶酮的组合。此外，本发明描述了治疗方法、应用和/或用于制备药物的用途，该药物用于消除、减少或预防慢性皮肤损害和由神经性溃疡引起的损伤，特别是治疗糖尿病足和治疗血管性溃疡。

技术领域

本发明涉及凝胶形式的局部半固体(水溶性)药物组合物，其包含5-甲基-1-苯基-2(1H)吡啶酮和抗微生物剂的组合，该抗微生物剂是：改性二烯丙基二硫化物氧化物(M-DDO)，所述组合物可用于治疗慢性皮肤损伤，特别是可源自糖尿病的皮肤溃疡或血管性溃疡。另外，本发明还涉及用于治疗所述慢性皮肤损伤的方法和用于制备凝胶形式的局部药物组合物的方法。

背景技术

溃疡一词来自拉丁语溃疡(ulcus,sore)的复数形式。它被定义为一种连续性代谢(solution)，其从生物体的任何上皮表面损失物质，几乎没有自发愈合的趋势。也接受更具体的病理学过程的定义，诸如皮肤或粘液物质的损失，深入影响至少上皮下结缔组织的病理学过程的结果。由于外伤引起的溃疡被称为伤口。

溃疡可以到达浅层或深层真皮、皮下组织，也可以到达筋膜，甚至下面的骨骼。由于其发展，溃疡一般可分为急性和慢性。

溃疡是指皮肤物质的任何损失，如果是浅层的话，则被称为糜烂或浅溃疡(exulceration)，诸如破裂的水疱；如果生发层没有被伤害，则不会有疤痕。

溃疡可覆盖皮肤的所有层并到达皮下细胞组织，甚至深层。当它们为线性时，它们被称为裂隙或裂口。

慢性溃疡是一种连续性代谢，伴随从生物体的任何上皮表面损失物质，几乎没有自发性和持久性疤痕(6周)或频繁复发的趋势。

通过三个阶段：炎症、增殖和重塑，在降解和新组织合成之间取得平衡，从而达到组织再生的过程。当组织的产生和降解之间存在不平衡时，其导致溃疡形式的上皮损害的长期存在，即，上皮表面连续性代谢，其趋于轻微愈合。

在溃疡中，由感染、坏死组织或异物引起的慢性炎症会促进炎性细胞因子的释放，例如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)以及其功能为降解细胞外基质蛋白的金属蛋白酶。因此，在提高金属蛋白酶的水平时，有利于破坏细胞外基质。

在此病理生理过程中的关键细胞因子是转化生长因子β-1(TGF-β1)。TGF-β1刺激纤维化过程，并调节某些生长因子的活性，诸如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和角质形成细胞生长因子(KGF)等。

在慢性伤害中，无论患者出现何种溃疡问题，过程的平衡都会中断。可以说，组织再生过程中的变化是由于新组织的产生与引起损害成为慢性病的降解作用之间的平衡变化所致。

在越来越多地影响人口的慢性溃疡中，有糖尿病足溃疡、压疮性或褥疮性溃疡(褥疮)以及血管性动脉和静脉溃疡。

由于该过程中的变化示出为生长因子表达的缺陷，因此已经寻求控制这些变化，其中正在研究血小板衍生生长因子(PDGF)和粒细胞集落刺激因子(GCSF)。

不幸的是，尽管GF取得了令人鼓舞的结果，但它的缺点是仍然需要通过复杂的生物技术过程来获得，且它们的生产不仅困难更加昂贵；这会影响患者的治疗。

糖尿病足

糖尿病足是一种临床实体，是指由于在糖尿病患者中存在慢性高血糖，外部因素和内在因素(诸如创伤、局部卫生和骨骼畸形)所引起的由诱发因素(诸如血管病、神经病和感染)相互作用而产生的综合征。