[发明专利]单胺抗帕金森药物的双羟萘酸盐、其制备方法及其用途

说明书

在多个实施方案中，本文提供了包括罗替戈汀、罗匹尼罗、普拉克索、司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺的单胺抗帕金森病药的双羟萘酸盐、包含其的药物组合物、其制备方法和使用其的方法。例如，本文的双羟萘酸盐特征可以在于罗替戈汀、罗匹尼罗、普拉克索、司来吉兰、雷沙吉兰或沙芬酰胺与双羟萘酸的摩尔比为约1:1或约2:1。本文的双羟萘酸盐还可以是结晶的，包括无水、水合物或溶剂化物形式，或它们的多晶型物，或无定形物。本文所述双羟萘酸盐可以提供用于治疗帕金森病(PD)的单胺药物的长效和/或延长释放特性。因此，本文还提供了使用它们各自的双羟萘酸盐制备单胺药物的长效和/或缓释注射制剂的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括施用包含罗替戈汀、罗匹尼罗、普拉克索、司来吉兰、雷沙吉兰和/或沙芬酰胺的双羟萘酸盐的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求在2017年8月17日提交的美国临时申请号62/546,984的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

在各实施方案中，本发明概括而言涉及抗帕金森病药的双羟萘酸盐，例如罗替戈汀、罗匹尼罗、普拉克索、司来吉兰、雷沙吉兰和/或沙芬酰胺的双羟萘酸盐，包含这类盐的药物组合物，制备这类盐的方法，以及用这类盐和组合物治疗有需要的受试者的方法。

背景

帕金森病(PD)是神经系统的运动系统障碍。其特征为进行性疾病，其影响运动并导致产生多巴胺的脑细胞的损失，引起手、臂、腿、颌和脸的震颤和/或四肢和躯干的强直或僵硬。主要症状包括肌肉僵硬、运动缓慢、静止震颤和姿势不稳定。

最常见的抗帕金森病药物是替代脑中多巴胺水平、模拟多巴胺的作用或减缓/抑制脑中多巴胺的降解。多巴胺能药物的主要类别包括多巴胺激动剂，例如罗替戈汀、罗匹尼罗和普拉克索，其化学结构如下所示。来自单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂类的药物，例如司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺(参见下面的化学结构)，通过阻断多巴胺的代谢来增加基底神经节中的多巴胺水平。这些药物抑制MAO-B，后者分解由多巴胺能神经元分泌的多巴胺。MAO-B活性的降低导致神经系统中L-DOPA增加，从而减轻PD的症状。

目前可用的多巴胺激动剂和MAO-B抑制剂的PD治疗通常提供每日口服施用。然而，需要抗PD药物的更好的给药方案，其可以例如增加患者的依从性和/或减少副作用。

发明概述

在多个实施方案中，本发明提供了多种不同的固态形式，例如抗帕金森病药的双羟萘酸盐，例如单胺抗帕金森病药(下文称作“单胺药物”)，其为新多晶型物形式，更特别地提供了罗替戈汀的双羟萘酸盐、罗匹尼罗的双羟萘酸盐、普拉克索的双羟萘酸盐、司来吉兰的双羟萘酸盐、雷沙吉兰的双羟萘酸盐和/或沙芬酰胺的双羟萘酸盐。在一些实施方案中，本发明还提供了包含一种或多种所述盐的药物组合物，制备所述盐的方法，以及用一种或多种所述盐和药物组合物治疗有需要的受试者或患者(例如人)的方法。在一些实施方案中，本发明还提供了具有长效和/或延长释放特性的包含一种或多种单胺药物的双羟萘酸盐的制剂。在本文所述的任何实施方案中，单胺药物可以是罗替戈汀、罗匹尼罗、普拉克索、司来吉兰、雷沙吉兰和/或沙芬酰胺。在本文所述的任何实施方案中，单胺药物还可以是罗匹尼罗、普拉克索或罗替戈汀。

在一些实施方案中，本发明提供了单胺药物的新的双羟萘酸盐，例如不同多晶型物形式的双羟萘酸盐。在一些实施方案中，单胺药物的游离碱与双羟萘酸的摩尔比为约1:1(在本文中称为单胺药物的单-双羟萘酸盐)。在一些实施方案中，单胺药物的游离碱与双羟萘酸的摩尔比为约2:1(其在本文中称为单胺药物的半双羟萘酸盐)。在一些实施方案中，单胺药物的双羟萘酸盐是(1)结晶的，包括无水、水合物、溶剂化物形式及其多晶型物，或(2)无定形的。在一些实施方案中，上述盐在制备制剂中尤其有用，例如缓释制剂(或组合物)，其中释放速率最低限度地依赖于注射部位的环境pH。