[发明专利]抑制Polo样激酶4的组合疗法

说明书

本文提供使用有效量的下式(式(I))表示的化合物或其药学上可接受的盐和有效量的免疫检查点抑制剂治疗癌症的方法。还提供了包含由上式所示的相同化合物或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月8日提交的美国临时专利申请No.62/555,718的优先权权益，其公开内容整体合并于此。

背景技术

CFI-400945是由下式表示的化合物：

其抑制Polo样激酶4(PLK4)的活性。PLK4是中心粒复制的保守关键调节剂，并在几种人类肿瘤中异常表达。PLK4表达的失调会导致中心体数字完整性的丧失，从而促进基因组不稳定，但也能使癌细胞能够耐受其作用。通过抑制PLK4活性进一步破坏中心体复制可加剧癌细胞的基因组不稳定并迫使其死亡。

CFI-400945目前正在进行I期临床试验(ClinicalTrials.gov ID NCT01954316)，其中患者患有晚期癌症。鉴于CFI-400945在抑制重要的有丝分裂调节酶方面的功效和选择性，进一步增强该药物候选者在癌症治疗中的功效将是有利的。

发明内容

本申请的发明人现已发现，化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的施用协同治疗癌症。参见例如图1D、图1F、图1H，示出了在以各种剂量施用化合物CFI-400945的药学上可接受的盐和大鼠IgG2a抗PD-1抗体的组合后，在同基因CT26小鼠结肠癌模型中的完全肿瘤消退。

重要的是，当通过接种相同的癌细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物时，在这些动物中的任何一个中肿瘤均不生长，从而表明CFI-400945-抗PD-1-抗体组合疗法已产生了对癌细胞的免疫力。此外，接受这种组合疗法的动物没有任何明显的体重减轻，从而表明两种药物至少在所施用剂量下都具有良好的耐受性。

基于这些结果，本文提供了通过向受试者施用有效量的本文所述的化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和有效量的免疫检查点抑制剂来治疗受试者的癌症的方法。

本文还提供了包含本文所述的化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的药物组合物。

附图说明

图1A示出了在第-7天或第36天用CT26细胞接种的、接受大鼠IgG2a同种型对照的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。

图1B示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。

图1C示出了每天一次持续21天接受6.5mg/kg CFI-400945的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。

图1D示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每天一次持续21天接受6.5mg/kg CFI-400945的组合的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。

图1E示出了每周两次(2天有/5天无)持续21天接受13mg/kg的CFI-400945的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。

图1F示出了在第0、3、6、10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每周两次(2天有/5天无)持续21天接受13mg/kg CFI-400945的组合的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。