[发明专利]包含药物的持续释放型微粒及其制备方法

说明书

本发明涉及包含药物的持续释放型微粒及其制备方法，在给药包含药物的持续释放型微粒时，能够持续维持1周至3个月的给药效果，从而替代需每日或每月给药的现有的药物。另外，在维持长期的给药效果的同时，通过将平均粒径制备成一定的微米大小尺寸，通过控制药物从微粒释放，能够维持一定的有效的药物浓度，应用于注射剂时，由于包含大小均匀的微粒，从而能够减少给药时的异物感及疼痛。

技术领域

本发明涉及一种包含药物的持续释放型微粒及其制备方法，更具体地，涉及一种包含可生物降解性高分子的微粒内含有药物，在体内持续释放药物，药物的药效能够长时间持续的包含药物的持续释放型微粒及其制备方法。

背景技术

通常，蛋白质及肽类药物大多在肠胃给药时，在胃的酸性环境下会失去活性结构或因酶分解而破坏，并且在胃或肠粘膜中的吸收率也非常低。

因此，大多数蛋白质及肽类药物都是通过肠胃外给药，即通过注射法给药。由于在体内的半衰期短及生物利用度低，大多数肠胃外给药的蛋白质及肽类药物即使在给药后也需要重复注射，并且通常需要长期给药数月。

为了解决这种问题，正在积极进行对利用生物可降解性高分子的持续性、缓释性剂型的研究，所述生物可降解性高分子将药物封装在具有在生物体内缓慢降解的性质的可生物降解性(Biodegradable)高分子载体中，并且随着聚合物降解的进行，在体内释放蛋白质及肽类药物。

目前已开发脂肪族聚酯并用作蛋白质和肽类药物中的高分子载体，其生物相容性已得到认可，并已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，并被广泛用于药物传输用载体或手术用缝合线等的用途。作为脂肪族聚酯的具体的例，可包含聚乳酸、聚乙醇酸、聚-D-乳酸-乙醇酸共聚物、聚-L-乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯(以下称为“PLGA”)、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酸酯及聚羟基戊酸酯等。

近来，随着高分子量肽类或蛋白质等已被开发为新的治疗药物，已经尝试了各种努力以通过将这些药物封装在高分子载体中来持续释放这些药物，但在将蛋白质药物封装在由上述脂肪族聚酯组成的微球中的剂型的情况下，由于药物的初期过量释放(initialburst effect：初期突释效应)或各种因素的影响，存在药物不完全释放(Incompleterelease)等的很大困难，例如，在一段时间内不能将药物的释放率调节在一定的速率，封装的药物不能100％释放。

例如，就牛血清白蛋白、溶菌酶等的模型蛋白药物而言，在初期释放大量药物后，最终释放量约为50％左右，[Crotts,G.and Park,T.G.,J.Control.Release,44,123-134,1997；Leonard,N.B.,Michael,L.H.,Lee,M.M.J.Pharm.Sci.,84,707-712]，据报道，当使用脂肪族聚酯作为载体将重组人生长激素封装在微球中时，30至50％的蛋白质药物在初期过量释放，之后40至60％左右的量无法释放而残留在微球中。

已知作为生产微球的一般方法，有相分离法(Phase separation)[US4673595]、喷雾干燥法(Spry-drying)和有机溶剂蒸发法[US4389330]。就相分离法而言，除二氯甲烷溶剂之外还需要同时使用硅油、庚烯、乙醇等，因此存在需把所使用的所有有机溶剂全部去除等的工序复杂的缺点，就喷雾干燥法而言，需在高温下与有机溶剂同时在60℃以上的高温下进行喷雾干燥，这会导致蛋白质及肽类的变性。因此，在通常的蛋白质及肽类的微球制备中，有机溶剂蒸发法被广泛使用。

在制备含蛋白质或肽类的缓释性微球时，寻求一种制备方法，其没有药物的初期过量释放，且与释放时间无关地不间断地释放药物，保持稳定性，且没有药物未100％释放的不完全释放现象，并且制备方法简单，药物的封装率高，且封装的药物的稳定性好，并且在经济上有效。

另外，除了蛋白质及肽类药物以外，对于药物依从性低的合成药物，作为提高患者的药物依从性并稳定地给药的方法，还一直在研究药物的长期持续型剂型。