[发明专利]基于胃泌酸调节素类似物GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化

说明书

本发明涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物的用途，其具有高酶解稳定性、高生物活性、无不良反应等特点，能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度,对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。该类双靶点激动剂多肽可用于预防或治疗胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽。本发明还涉及上述双靶点激动剂多肽对治疗胆汁性肝硬化等疾病的预防和/或治疗用途。

背景技术

近年来，全世界死于肝硬化的人数已增加到50万。西欧因肝硬化致死人数居死亡原因第5位，美国则位居第4位。肝脏纤维化是肝脏对各种原因所致的肝损伤的创伤愈合反应，表现为肝内结缔组织增生与沉积，是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的重要环节。任何破坏肝脏内环境稳定的过程，炎症、毒性损害、肝血流改变、肝脏感染，先天性代谢障碍，化学物质和药物毒性、肝内循环紊乱和胆汁流动阻塞、先天性异常等都可导致肝纤维化。其中，胆汁淤积是引起肝纤维化的重要因素，长期慢性胆汁淤积，由于胆酸及胆红素的作用引起的肝细胞变性、坏死及肝纤维化，最终导致肝硬化，病理学上称为胆汁性肝硬化。已知原因的胆汁淤积性肝硬化称之为继发性胆汁性肝硬化(SBC)；未知原因的肝内胆汁淤积性肝硬化称之为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，而肝脏纤维化程度能对肝硬化起到良好的预测作用(Angulo，P.et al.Liver fibrosis，but no other histologicfeatures，is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholicfatty liver disease.Gastroenterology，2015，149，389-397.e10.)。

胆总管结扎(刘玲，胆总管结扎致肝纤维化动物模型研究现状，重庆医学，2013，8，2793-2796.)建造肝脏纤维化模型的原理是，通过切断胆管，人为地造成肝外胆道梗阻，从而引起梗阻部位以上胆管扩张、胆汁淤积，胆道内压力增高，并可引发肝内胆小管破裂，胆汁中的胆红素和一部分胆汁酸可使线粒体受损，能量生成障碍、自由基产生、钙离子进入细胞内等，导致肝细胞的溶解、坏死(bile duct ligation，BDL)。另外，由于肝内血管受到扩张胆管的压迫，也可造成肝细胞发生缺血和坏死，最终导致纤维组织增生向胆管伸展，包饶肝小叶并散布于肝细胞周围，形成肝纤维化；Shen等(Shen H，Fan Y，Yang X，etal.Increased expression of cystic fibrosis transmembrance conductanceregulator in rat liver after common bile duct ligation.J Cell Physiol，2005，203，599-603.)的研究表明，在肝管汇合处下方和胆总管汇入十二指肠前进行双重结扎，2周时可见胆管细胞增生，4周时胆管细胞增生更加明显，并伴有肝组织结构的变形，6周时肝内假小叶形成。另有研究表明，BDL后肝细胞增殖显著增加，其增殖在术后4天达到高峰，为正常组织的24倍，与此相似，胆管上皮细胞也在术后发生增殖，但这种增殖是短暂的，在术后24小时达最大，为正常组织的50倍，BDL40天后，肝细胞所占比例减少，而胆管细胞及基质所占比例增加，胆管基质增加支持新胆管组织而不存在过度的纤维化，这种改变与胆汁淤积时间密切相关。肝细胞的绝对数量可能在胆汁淤积期有所减少，因为其整个阶段都有肝体积增加.