[发明专利]作为法尼醇X受体调节剂的螺环化合物有效

专利信息
申请号: 201880069863.0 申请日: 2018-10-31
公开(公告)号: CN111278821B 公开(公告)日: 2023-10-03
发明(设计)人: J·E·卡彭特;Y·黄;王媖;G·吴 申请(专利权)人: 百时美施贵宝公司
主分类号: C07D413/14 分类号: C07D413/14;A61K31/42;A61K31/428;A61K31/429;C07D413/08;C07D417/14;C07D471/04;C07D261/08;C07D487/04
代理公司: 北京坤瑞律师事务所 11494 代理人: 封新琴
地址: 美国新*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 作为 法尼醇 受体 调节剂 环化
【权利要求书】:

1.一种式(I)化合物,

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物;其中:

X1及X4各自独立地为C或N;

X2及X3各自独立地为CR5、N、NR6、O或S;

E环为4至6元碳环基或杂环基,其中碳环基及杂环基各自独立地被0至3个R3取代;

*表示螺碳原子;

Y为CR7或N;

m及n各自独立地为整数0、1或2;

f为整数0、1、2或3;

Z为6至10元芳基;含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基;3至10元碳环基;或含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的4至10元杂环基,其中该芳基、杂芳基、碳环基及杂环基独立地被0至5个R8取代;

L1为共价键、O、S、-NR16-、-S(O)2-、C1-3亚烷基、C1-3亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、芳基或含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5至6元杂芳基,所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子;其中该亚烷基、亚烯基、芳基、亚杂烷基及杂芳基各自独立地被0至3个R11取代;

L2为共价键、O、S、-NR17-、C1-3亚烷基或C1-3亚杂烷基,其中该亚烷基及亚杂烷基独立地被0至3个R15取代;RX为-L3-RZ

L3为共价键、C1-3亚烷基、-C(O)NR12-CH2-或-OCH2-,其中该C1-3亚烷基被0至3个R4取代;

RZ为-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b

Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基或芳基;

RY各自独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基;或两个RY与其所连接的碳原子共同形成桥接部分;且条件是当Y为N且RY连接至与Y相邻的碳原子时,则RY不为卤基、氰基、羟基、氨基、烷氧基或卤烷氧基;

R1为C1-6烷基、C3-5环烷基或C4-6杂环基,其中该烷基、环烷基及杂环基各自被0至3个R9取代;

R2为6至10元芳基;含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基;3至10元碳环基;或含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的4至10元杂环基,其中该芳基、杂芳基、碳环基及杂环基独立地被0至5个R10取代;

R3、R5及R7各自独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基;

R4各自独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基或烷基氨基;或两个R4与其所连接的原子共同形成碳环基或杂环基部分;

R6、R16及R17各自独立地为氢、C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤烷氧基烷基;

R8及R10各自独立地为卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、碳环基或杂环基;其中该烷基、芳基、杂芳基、碳环基及杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0至5个Rd取代;

Ra各自独立地为C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基;

Rb各自独立地为氢或Ra

Rc各自独立地为Rb,或者两个Rc与其所结合的氮原子共同形成含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的4、5、6或7元杂环基;

Rd各自独立地为Ra、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤烷氧基、烷氧基烷氧基、卤烷氨基、烷氧基烷氨基、卤烷氧基烷氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc

R9各自独立地为卤基、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基;

R11及R15各自独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基;

R12为氢或C1-4烷基;

R13为氢、C1-10烷基、糖基或羧基(三羟基)四氢吡喃基;及

R14a及R14b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基。

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