[发明专利]作为法尼醇X受体调节剂的螺环化合物有效
申请号: | 201880069863.0 | 申请日: | 2018-10-31 |
公开(公告)号: | CN111278821B | 公开(公告)日: | 2023-10-03 |
发明(设计)人: | J·E·卡彭特;Y·黄;王媖;G·吴 | 申请(专利权)人: | 百时美施贵宝公司 |
主分类号: | C07D413/14 | 分类号: | C07D413/14;A61K31/42;A61K31/428;A61K31/429;C07D413/08;C07D417/14;C07D471/04;C07D261/08;C07D487/04 |
代理公司: | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人: | 封新琴 |
地址: | 美国新*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 作为 法尼醇 受体 调节剂 环化 | ||
1.一种式(I)化合物,
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物;其中:
X1及X4各自独立地为C或N;
X2及X3各自独立地为CR5、N、NR6、O或S;
E环为4至6元碳环基或杂环基,其中碳环基及杂环基各自独立地被0至3个R3取代;
*表示螺碳原子;
Y为CR7或N;
m及n各自独立地为整数0、1或2;
f为整数0、1、2或3;
Z为6至10元芳基;含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基;3至10元碳环基;或含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的4至10元杂环基,其中该芳基、杂芳基、碳环基及杂环基独立地被0至5个R8取代;
L1为共价键、O、S、-NR16-、-S(O)2-、C1-3亚烷基、C1-3亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、芳基或含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5至6元杂芳基,所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子;其中该亚烷基、亚烯基、芳基、亚杂烷基及杂芳基各自独立地被0至3个R11取代;
L2为共价键、O、S、-NR17-、C1-3亚烷基或C1-3亚杂烷基,其中该亚烷基及亚杂烷基独立地被0至3个R15取代;RX为-L3-RZ;
L3为共价键、C1-3亚烷基、-C(O)NR12-CH2-或-OCH2-,其中该C1-3亚烷基被0至3个R4取代;
RZ为-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、
Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基或芳基;
RY各自独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基;或两个RY与其所连接的碳原子共同形成桥接部分;且条件是当Y为N且RY连接至与Y相邻的碳原子时,则RY不为卤基、氰基、羟基、氨基、烷氧基或卤烷氧基;
R1为C1-6烷基、C3-5环烷基或C4-6杂环基,其中该烷基、环烷基及杂环基各自被0至3个R9取代;
R2为6至10元芳基;含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基;3至10元碳环基;或含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的4至10元杂环基,其中该芳基、杂芳基、碳环基及杂环基独立地被0至5个R10取代;
R3、R5及R7各自独立地为氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基;
R4各自独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基或烷基氨基;或两个R4与其所连接的原子共同形成碳环基或杂环基部分;
R6、R16及R17各自独立地为氢、C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤烷氧基烷基;
R8及R10各自独立地为卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、碳环基或杂环基;其中该烷基、芳基、杂芳基、碳环基及杂环基本身或作为另一基团的一部分各自独立地被0至5个Rd取代;
Ra各自独立地为C1-6烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基;
Rb各自独立地为氢或Ra;
Rc各自独立地为Rb,或者两个Rc与其所结合的氮原子共同形成含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子的4、5、6或7元杂环基;
Rd各自独立地为Ra、烷氧基、卤烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤烷氧基、烷氧基烷氧基、卤烷氨基、烷氧基烷氨基、卤烷氧基烷氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb或-NRbC(NRb)NRcRc;
R9各自独立地为卤基、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基;
R11及R15各自独立地为卤基、氧代基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基;
R12为氢或C1-4烷基;
R13为氢、C1-10烷基、糖基或羧基(三羟基)四氢吡喃基;及
R14a及R14b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基烷基、烷氧基或卤烷氧基。
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