[发明专利]用于通过双乳液技术制备微粒的方法

说明书

提供了用于使用组合了膜和微筛的双乳液技术制备微粒的方法。特别地，本发明涉及用于制备微粒的方法，包括：制备包含活性剂的第一相；制备包含载体和溶剂的第二相；使所述第一相和所述第二相通过膜以形成初级乳液；使所述初级乳液在连续相中通过微筛以形成次级乳液；和除去溶剂以形成微粒。

技术领域

本发明涉及用于制备具有均匀尺寸和窄尺寸分布的微粒的方法。本发明还涉及用于使用组合了膜和微筛的双乳液技术制备微粒的方法。

背景技术

将药物活性剂包封到聚合物微粒中可以延长血液中的治疗药物水平。取决于聚合物的类型和所包封的活性剂，活性剂的释放可以延长多至数月。

已经使用多种方法将活性剂包封到聚合物的微粒中以持续释放。其大多数基于相分离(美国专利号4,673,595、欧洲专利号0,052,510)，熔融挤出后的低温粉碎(美国专利号5,134,122、5,192,741、5,225,205、5,431,348、5,439,688、5,445,832和5,776,885)和单乳液蒸发(油/水)(美国专利号4,389,330和5,945,126)。

水溶性差的或疏水性药物被成功地保留在通过上述方法制备的微粒内。然而，水溶性或亲水性药物由于低的包封效率而对包封提出了困难的挑战。通过使用双乳化技术可以克服亲水性药物的低效包封的问题。

用于制备微粒的双乳液技术涉及形成多重乳液，例如w/o/w、o/w/o、s/o/w、w/o/o和s/o/o(w：水；s：固体；s:)。该方法可用于包封亲水药物和疏水药物两者。特别地，水-油-水(w/o/w)类型的双乳液技术通常被用于将亲水性药物如肽、蛋白质、疫苗和核酸包封到微米或纳米级形式的聚合物微球中。w/o/w方法开始于使用挥发性有机溶剂溶解聚合物并形成油相。将药物水溶液(即水相)分散在油相中以形成初级乳液(w/o)。然后将所得的初级乳液加入到较大的水相中以制备次级乳液(w/o/w)。然后将次级乳液搅拌数小时，其使得有机溶剂蒸发并使微粒硬化。

美国专利号4,652,441公开了一种用于生产延长释放微胶囊的w/o/w方法，该方法包括制备油包水(w/o)乳液，该乳液包含含有生物活性多肽的内水层，用于保留其的选自由明胶、白蛋白、果胶和琼脂组成的组中的成员的药物保留物质，以及包含乳酸-乙醇酸共聚物或乳酸聚合物的聚合物物质的油层，然后将所述内水层增稠或固化至粘度不低于约5000厘泊，并且最后将所得乳液与第三水层混合，得到水/油/水三层(w/o/w)乳液，然后使油层中的溶剂解吸。内水层、油层和第三水层的乳化可以通过常规的分散技术进行。例如，可以使用间歇摇动，借助于螺旋桨混合机、涡轮混合机等的混合，胶体磨操作，机械均质化，超声处理等。

这样的常规分散技术具有多种限制。例如，这些技术通过在容器中产生不同的湍流区域而利用湍流条件来制备乳液。结果，容器的某些区域产生较高的湍流(通常更靠近叶片和壁)，而另一些区域产生较低的湍流(更远离叶片和壁)。容器内不同的湍流导致难以控制所得的初级乳液和次级乳液的尺寸，并且最终导致宽的尺寸分布以及获得的微粒尺寸的批次间变化。由于微粒的尺寸分布和尺寸直接影响药物释放速率和可注射性，因此重要的是，颗粒尺寸分布和尺寸相对窄和均匀。

当制备含有对湍流和高剪切力非常敏感的某些活性剂(例如蛋白质、肽和生物制剂)的微粒时，常规分散技术的使用也带来了问题。长时间暴露于高剪切力下可能导致活性剂的失活(例如蛋白质解折叠或聚集)和降解。

为了克服这些限制，本发明描述了通过利用层流条件制备微粒的方法，其使水相和油相混合期间的机械搅拌和湍流最小化。再现性、对乳液小球尺寸的控制以及初级乳液的稳定性得到改善，从而始终如一地提供了微粒的均匀尺寸和窄的尺寸分布。

发明内容

本发明的一个方面提供了用于制备稳定的初级乳液的方法，包括：(a)制备包含活性剂的第一相；(b)制备包含载体的第二相；和(c)使第一相和第二相通过膜以形成稳定的初级乳液。