[发明专利]多黏菌素类似物及其制备方法

说明书

本发明属于医药领域，涉及具有高抗菌活性的多黏菌素类似物及其制备方法与应用，本发明的多黏菌素类似物对耐药细菌、真菌具有广谱、高效的杀菌效果。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及到抗菌肽及其制备方法与应用，具体而言涉及到一组具有较高抗菌活性的多黏菌素类似物及其合成制备与应用。

背景技术

随着抗生素使用愈加频繁，细菌的耐药性问题也日益凸显，细菌的耐药性正日益成为威胁人类健康的重大问题，尤其是对已有的几乎所有抗生素都存在耐药性的多重耐药菌的出现使这一问题更加突出。然而，现今对新型的能够杀灭多重耐药菌的抗生素的研发仍然没有重大突破。目前抗菌能力最强的多黏菌素被视为抵抗耐药菌的“最后一道防线”，这也使得以多黏菌素作为抗菌剂的治疗方法成为必须。

多黏菌素是1947年发现的一类由多黏芽孢杆菌产生的环肽类抗生素，有多种组分组成，包括多黏菌素A、多黏菌素B、多黏菌素C、多黏菌素D、多黏菌素E，通常它们的抗菌谱窄且仅能对抗革兰氏阴性菌。临床上常用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染。然而由于其存在严重的肾毒性和神经毒性，其逐渐被一些毒副作用低、抗菌效果好的其他抗生素(氨基糖苷类等)取代。直到近20年由于多重耐药菌的出现，多黏菌素作为临床治疗药物再次进入人们的视野。目前已上市的多黏菌素类产品主要是硫酸多黏菌素B、硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸钠。多黏菌素B和多黏菌素E的抗菌活性稍有不同，一般情况下多黏菌素B的作用强度强于多黏菌素E(陈冠容，多黏菌素临床应用进展及应对超级细菌[J].医药导报，2011，30(2)：135-140)。

天然多黏菌素一般由脂肪酰基链和环状七肽通过线性三肽链接构成，其中4位氨基酸L-Dab(α，γ-二氨基丁酸)与10位氨基酸L-Thr缩合形成七肽环。多黏菌素B和多黏菌素E的结构十分相似，仅在6位氨基酸上存在差异。其中，多黏菌素B的6位氨基酸是D-Phe，多黏菌素E的6位氨基酸是D-Leu(Cui，et.al.Research Development of Polymyxins[J].WorldNotes on Antibiotics，2015，36(5)：205-210)。

然而，多黏菌素肾毒性及神经毒性问题仍然是人们关注的重点。因此，寻找毒性低且具有高效杀菌活性的多黏菌素类似物成为一种迫切的需要。

发明内容

本发明专利申请涉及多肽及其制备合成方法与应用，具体而言涉及到一组具有较高抗菌活性的多黏菌素类似物及其合成制备与应用。

在一个方面，本申请涉及多肽及其药用盐，所述多肽与式I所示的序列具有至少70％的序列同一性。在一些方案中，所述多肽具有如下序列通式：R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12(式I)，其中，R1为：脂肪族直链或支链C₆-C₂₀的酰基基团或缺失；Xaa1为：Leu，Ala，AEEAc，Phe，IPhe，BrPhe，或3FPhe，或缺失；Xaa2为：Leu，Ala，Arg，或AEEAc，或缺失；Xaa3为：Dab，Ala，Leu，或Orn，或缺失；Xaa4为：Thr，Ala，Dab，或Lys；Xaa5为：Dab，Lys，Orn，或Ala，或缺失；Xaa6为：Lys，Glu，或Dab；Xaa7为：Dab，Ala，Lys，或Orn，或缺失；Xaa8为：D-Leu，D-Phe，Lys，或D-Ala；Xaa9为：Leu，或Ala；Xaa10为：Dab，Leu，Orn，Ala，或D-Leu，或缺失；Xaa11为：Dab，Leu，Orn，Ala，或D-Leu，或缺失；Xaa12为：Glu，Lys，或Asp。

在一些方案中，所述多肽为环肽。在某些方案中，所述多肽由Xaa6与Xaa12的侧链基团脱水缩合成酰胺键而成环，可选地，所述侧链基团包含氨基和/或羧基。可选地，所述多肽由氨基与羧基脱水缩合成酰胺键而成环。