[发明专利]用于合成环状缩肽的方法

权利要求书

1.一种用于从根据通式(II)的缩肽合成根据通式(1)的环状缩肽的方法：

其中B是胺保护基团，并且A是羧酸保护基团，

该方法包括以下步骤：

- 脱保护由B基团保护的胺基团，从而获得脱保护的胺基团；

- 脱保护由A基团保护的羧酸，从而获得脱保护的羧酸基团；

- 使脱保护的胺和羧酸基团缩合，从而获得环状缩肽(I)

其中x和y彼此独立地是0、1或2，其条件是x+y ≥ 1 (优选地，x和y是1)且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自彼此独立地代表氢、直链或支链的C1-C8-烷基，具体是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基；直链或支链的卤代的C1-C8烷基，具体是氟化的仲丁基；羟基-C1-C6-烷基，具体是羟基甲基、1-羟基乙基；C1-C4-烷酰基氧基-C1-C6-烷基，具体是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，具体是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，具体是苄基氧基甲基、1-苄基氧基乙基；巯基-C1-C6-烷基，具体是巯基甲基；C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基，具体是甲基硫基乙基；C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基，具体是甲基亚磺酰基乙基；C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，具体是甲基磺酰基乙基；羧基-C1-C6-烷基，具体是羧基甲基、羧基乙基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，具体是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基；C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，具体是苄基氧基羰基甲基；氨基甲酰基-C1-C6-烷基，具体是氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基；氨基-C1-C6-烷基，具体是氨基丙基、氨基丁基；C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，具体是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基；C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，具体是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基；胍基-C1-C6-烷基，具体是胍基丙基；C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基，具体是叔-丁氧基羰基氨基丙基、叔-丁氧基羰基氨基丁基；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基，具体是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丁基；C2-C8-烯基，具体是乙烯基、烯丙基、丁烯基；C3-C7-环烷基，具体是环戊基、环己基、环庚基；C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，具体是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基；苄基；经取代的苄基；苯基；苯基-C1-C4-烷基，具体是可以任选地被来自下组的基团取代的苯基甲基，该组由以下组成：卤素，具体是氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的方法，其中x是1，y是1，R1、R4、R7和R10是甲基，R6和R12是甲基，R5和R11彼此独立地是直链或支链的C1-C4-烷基或者直链或支链的卤代的C1-C4-烷基，并且R3和R9彼此独立地是苄基或经取代的苄基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R3和/或R9是对吗啉代取代的苄基。

4.根据权利要求1至3中的一项所述的方法，其中所述根据通式(1)的环状缩肽是根据通式(2)从根据通式(IIa)的缩肽合成的：

其中Y是胺保护基团，并且X是羧酸保护基团，

该方法包括以下步骤：

- 在酸的存在下脱保护由Y基团保护的胺基团，从而获得脱保护的胺基团；

- 经由氢解脱保护由X基团保护的羧酸，从而获得脱保护的羧酸基团；

- 使脱保护的胺和羧酸基团缩合，从而获得环状缩肽(I)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中X是经取代的或未经取代的-CH₂-芳基基团。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中X选自下组：苯甲酰基(Bn)、4-甲氧基-苯甲酰基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲酰基(DPMB)、4-苯基-苯甲酰基(PPB)、2-萘基甲基(Nap)、苄氧基甲基乙缩醛(BOM)。