[发明专利]含有艾司西酞普兰的微球缓释注射剂以及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有艾司西酞普兰作为活性成分的含有可生物降解的聚合物微球的缓释注射剂并且涉及一种用于制备所述缓释注射剂的方法。艾司西酞普兰微球是呈其中液体药物和聚合物在微球内部为相分离的状态，并且因此具有低包封率、由于弱强度而造成的裂纹现象和初始过度释放的问题。为了解决所述问题，添加疏水性固化剂以用于使异质相均质化，从而可以使包封的艾司西酞普兰的量和包封效率最大化，克服微球在高负载状态下的破裂，并且适当控制微球的初始释放抑制和释放延迟。

技术领域

本发明涉及一种包含可生物降解的聚合物微球的艾司西酞普兰缓释制剂以及其制造方法。更具体地说，缓释制剂是其中将预定量的艾司西酞普兰负载到可生物降解的聚合物微球中的药物载剂。所述制剂可使负载量和包封效率最大化，抑制初始过度释放，并且诱导艾司西酞普兰缓释持续一定时间段。本发明还涉及一种用于制备缓释制剂的方法。

背景技术

患有抑郁的患者通常在大脑中缺乏称为血清素的神经递质。抗抑郁药艾司西酞普兰用于防止血清素在大脑细胞中重吸收(从而增加大脑中的血清素)。艾司西酞普兰是最具代表性的“选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)”。

一方面，缓释注射制剂是被配制成允许在皮下或肌内注射之后在体内持续且均匀地释放药物同时保持生物活性的注射制剂。用于制备此类缓释注射制备物的常规方法是凝聚、熔体注射、喷雾干燥、溶剂蒸发等。在这些方法之中，溶剂蒸发法是最常用的方法，并且溶剂蒸发包括双重乳液蒸发(W/O/W乳液)和单乳液蒸发(O/W乳液)。然而，通过多重乳液方法制成的微球具有高初始释放速率的缺点。另外，多重乳液方法包括将药物溶解于有机溶剂或水中的步骤，所述步骤可引起诸如药物特性改变、药物功效丧失、低包封效率等问题。

已进行各种尝试来增加这些缓释注射剂的包封率或产生容易制造且初始过度释放相对低的微球，但尚不令人满意。在‘active self-healing encapsulation of vaccineantigens in PLGA microspheres’,Journal of Controlled Release 165(2013)62-74中，通过双重乳液蒸发制备微球，并且通过微球的微孔负载活性疫苗抗原。接着，所述方法将微球加热至超过可生物降解的聚合物的玻璃化温度(Tg)以阻断微孔，从而抑制初始释放。然而，此制造方法具有药物可由于加热而变性的严重缺点。另外，通过添加蛋白质捕获剂(约97％)来显著增加药物包封效率，但活性剂的总体包封量显著低(1.4％～1.8％)。该方法具有生物活性物质可由于加热而变性的缺点。另外，存在不适用于以大剂量包封高剂量药物的缺点。另外，存在由于复杂制造工艺而难以应用于实际生产的缺点。

发明内容

【技术问题】

因此，本发明的目的是提供一种包含艾司西酞普兰作为活性成分的可生物降解聚合物微球的注射剂，其能够使艾司西酞普兰的包封量和包封效率最大化、改善在高负载条件下微球的破裂并适当控制微球的初始释放抑制和释放延迟。本发明的另一个目的是提供一种用于制备此类微球的方法。

【技术方案】

为了解决问题，本发明提供一种包含艾司西酞普兰(在其中)的可生物降解的聚合物微球的缓释注射剂及其制造方法，其中所述微球另外包含药学上可接受的疏水性固化剂，从而将艾司西酞普兰均匀分散于微球中。

一般而言，当使用可生物降解的聚合物诸如PLGA产生缓释微球时，艾司西酞普兰呈液体状态。液体状态的艾司西酞普兰以O/O/W形式制备，其中固化的聚合物和艾司西酞普兰分开。这种类型的制剂导致极低的艾司西酞普兰负载，并且如果负载增加，则微球以海绵形式存在。海绵类型由于微球强度弱而难以保持微球的形状或者以破碎形式存在。

本发明在微球中使用药学上可接受的疏水性材料如脂肪酸、芳族酸、胆固醇衍生物、磷脂等来固化通常为液体的艾司西酞普兰。这将通过液体艾司西酞普兰形成的O/O/W微球改变为O/W型微球，从而增加了负载效率并且能够进行初始释放抑制和缓释。本发明的方法改善了微球的海绵结构，从而制造具有均匀内部的固相微球。