[发明专利]用于治疗纤维化的组合物和方法

说明书

通常，本公开涉及包含磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱衍生物，例如DLPC(1,2‑二月桂酰基‑sn‑甘油基‑3‑磷酸胆碱)或DPPC的组合物，所述组合物用于治疗纤维化，包括肝纤维化和相关病症，例如脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，或肺纤维化和与肺纤维化相关的病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年10月11日提交的美国临时专利申请第62/570,847号的优先权，其通过引用并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及用于治疗纤维化，包括肝纤维化和相关病症，例如脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的组合物，所述组合物包含磷脂酰胆碱衍生物，例如DLPC(1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)或DPPC。

背景技术

酒精性(AFLD)和非酒精性(NAFLD)的脂肪肝疾病(FLD)均导致脂质代谢失调。驱动FLD的途径有多种，但疾病进展的三个重要途径为活性氧(ROS)、固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)。调节这些途径中的每一个已显示在消除FLD中的一些益处。使用维生素E阻断ROS已在动物模型中显示出积极效果，并且在人类试验中存在一些积极数据。目前正在开发一些阻断PPARγ来治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的候选药物。

肝受体同系物1(LRH-1)的激动剂在体内对SREBP-1进行正调节。这些包括与磷酸胆碱连接的12碳游离脂肪酸(称为1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC))和/或与磷酸胆碱连接的16碳游离脂肪酸(称为1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC))。与细胞和组织(例如纤维化组织)中的PPARα和LRH-1结合的较长链磷脂酰胆碱可以由短链的DLPC和DPPC种类替代在动物模型中，已显示喂食食物中的DLPC可减缓肝纤维化(美国专利5,284,835)。DPPC也可结合PPARα，从而阻断PPARγ并且还可以防止疾病进展。

纤维化是由器官或组织中作为修复或反应性过程的过量纤维性结缔组织的形成或发展而导致的，并且当这一过程不受受损的上皮再生的调控时，纤维化可发生在各种不同的组织中(Tomasek等人.《自然分子细胞生物学综述(Nat Rev Mol Cell Biol)》3，349-363(2002)，Thannickal等人.《医学年度评论(Annu Rev Med)》55，395-417(2004)，Hinz等人.《美国病理学杂志(Am J Pathol)》170，1807-1816(2007)。还参见美国专利公开20120141461。

发明内容

本公开提供一种递送磷脂酰胆碱的方法，所述磷脂酰胆碱为诸如1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)和/或可活化LRH-1和PPARα以调节肝脏和其它组织中的纤维化的任何形式的游离脂肪酸组合。可以预期，作为脂质部分的DLPC和/或DPPC可以溶解在促进向组织靶向递送的脂质体、胶束或乳剂中。

在各种实施例中，本公开提供一种用于治疗纤维化的方法，其包含以脂质体或纳米颗粒向有此需要的受试者施用有效量的磷脂酰胆碱(PC)以治疗纤维化。

本公开还提供一种包含本文所述的脂质体或纳米颗粒的组合物，所述脂质体或纳米颗粒包含有效治疗纤维化的量的磷脂酰胆碱。在多种实施例中，本公开提供一种用于治疗纤维化的包含如本文所述的脂质体的组合物。

在多种实施例中，磷脂酰胆碱是多烯磷脂酰胆碱(DPPC)或具有16个碳的磷脂尾的胆碱头。在多种实施例中，磷脂酰胆碱是二亚油酰基-磷脂酰胆碱(DLPC)或胆碱头和12个碳的磷脂尾。在多种实施例中，脂质体或纳米颗粒包含一种磷脂酰胆碱(例如DPPC和/或DPLC)和/或具有带有16个碳或12个碳的磷脂尾的胆碱头的磷脂酰胆碱的混合物。