[发明专利]用于T细胞疗法的新抗原鉴别

权利要求书

1.一种用于鉴别对来自受试者的一种或多种肿瘤细胞的可能呈递于所述肿瘤细胞表面上的至少一种新抗原具有抗原特异性的一种或多种T细胞的方法，所述方法包括以下步骤：

从所述受试者的所述肿瘤细胞和正常细胞获得外显子组、转录组或全基因组核苷酸测序数据中的至少一种，其中所述核苷酸测序数据被用于获得代表通过比较来自所述肿瘤细胞的核苷酸测序数据和来自所述正常细胞的核苷酸测序数据鉴别的新抗原集合中每一种新抗原的肽序列的数据，其中每一种新抗原的肽序列包含至少一个使其不同于从所述受试者的正常细胞鉴别的相应野生型肽序列的变化；

将每种新抗原的肽序列编码成相应的数字矢量，每个数字矢量包含有关构成所述肽序列的多个氨基酸和所述肽序列中氨基酸的位置集合的信息；

使用计算机处理器将所述数字矢量输入机器学习呈递模型，以产生对于该新抗原集合的呈递可能性集合，该集合中的每个呈递可能性代表了相应新抗原由所述受试者的肿瘤细胞表面上的一个或多个MHC等位基因呈递的可能性，所述机器学习呈递模型包含：

至少基于训练数据集鉴别的多个参数，所述训练数据集包含：

对于多个样品中的每个样品，通过质谱测量与被鉴别为存在于所述样品中的MHC等位基因集合中的至少一种MHC等位基因结合的肽的存在获得的标记；和

对于每个样品，编码为包含有关构成所述肽的多个氨基酸和所述肽中氨基酸的位置集合的信息的数字矢量的训练肽序列；

代表作为输入接收的所述数字矢量和根据所述数字矢量和所述参数作为输出生成的所述呈递可能性之间的关系的函数；

基于所述呈递可能性集合选择所述新抗原集合的子集，以产生选定的新抗原的集合；

鉴别对所述子集中的至少一种新抗原具有抗原特异性的一种或多种T细胞；及

回收一种或多种鉴别的T细胞。

2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述数字矢量输入所述机器学习呈递模型包括：

将所述机器学习呈递模型应用于所述新抗原的肽序列，以基于所述肽序列的特定位置处的特定氨基酸生成所述一个或多个MHC等位基因各自的依赖性分数，所述依赖性分数指示所述MHC等位基因是否会呈递所述新抗原。

3.根据权利要求2所述的方法，其中将所述数字矢量输入所述机器学习呈递模型另外包括：

变换所述依赖性分数以产生每一MHC等位基因的相应独立等位基因可能性，由此指示所述相应MHC等位基因会呈递所述相应新抗原的可能性；及

将所述独立等位基因可能性组合以产生所述新抗原的呈递可能性。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述变换所述依赖性分数将所述新抗原的呈递建模为在一个或多个MHC等位基因之间相互排斥。

5.根据权利要求2所述的方法，其中将所述数字矢量输入所述机器学习呈递模型另外包括：

变换所述依赖性分数的组合以产生所述呈递可能性，其中变换所述依赖性分数的组合将所述新抗原的呈递建模为在一个或多个MHC等位基因之间存在干扰。

6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述呈递可能性集合通过至少一个或多个等位基因非相互作用特征进一步鉴别，并且另外包括：

将所述机器学习呈递模型应用于所述等位基因非相互作用特征，以产生所述等位基因非相互作用特征的依赖性分数，所述依赖性分数指示所述相应新抗原的肽序列是否将基于所述等位基因非相互作用特征而被呈递。

7.根据权利要求6所述的方法，其另外包括：

将所述一个或多个MHC等位基因中每个MHC等位基因的依赖性分数与所述等位基因非相互作用特征的依赖性分数组合；

变换每个MHC等位基因的所述组合的依赖性分数以产生每个MHC等位基因的独立等位基因可能性，由此指示所述相应MHC等位基因将呈递所述相应新抗原的可能性；及

组合所述独立等位基因可能性以产生所述呈递可能性。