[发明专利]确保安全并且能够有效地治疗甚至转移性癌症的、具有提供装载的免疫诱导基因的最佳表达水平的表达控制系统的肿瘤溶解性病毒(肿瘤溶解性免疫治疗)

说明书

本发明的目的在于，基于发现用于诱导出最大的治疗效果而没有副作用的治疗基因的最佳表达水平这一新概念，开发确保高的安全性且具有最适合的治疗效果的免疫病毒治疗载体。本发明提供一种肿瘤溶解性病毒等，其特征只在于，具有功能性地连结于E2F启动子、或显示出与该E2F启动子同等的活性的启动子的下游的免疫诱导基因，并且编码至少1个病毒的复制或组装所必须的因子的核酸的启动子被器官特异性表达亢进的因子的启动子、或癌细胞特异性表达亢进的因子的启动子替代。

技术领域

本发明涉及利用装载有免疫诱导基因的肿瘤溶解性病毒的癌症治疗、所谓的肿瘤溶解性免疫治疗的领域。

背景技术

肿瘤溶解性免疫治疗法(Oncolytic immunotherapy)是在“病毒在癌细胞中特异性增殖而显示出杀伤效果的基因重组病毒”即肿瘤溶解性病毒(Oncolytic virus)中装载有免疫诱导基因的免疫治疗法，其作为世界上革新的癌症治疗药物的最有力候选而备受期待(非专利文献1～非专利文献3)，在2015年末，欧美批准了装载有细胞因子基因的(Amgen公司的T-Vec)药品作为First-in-class(划时代的药品)。

在基因治疗的初期的1990年代，本发明人们在世界上率先开发了通过利用非增殖型病毒载体导入免疫基因而进行的免疫基因治疗法(非专利文献4～6)。然后，长年独自进行了研究开发，发表了关于免疫基因治疗的大量论文。

另一方面，关于迄今为止作为肿瘤溶解性病毒之一的条件复制型腺病毒(Conditionally replicating adenovirus)，本发明人们开发了成为下一代的条件复制型腺病毒的“多因子增殖控制型腺病毒m-CRA(Conditionally replicating adenovirusregulated with multiple-tumor specific factors)的高效的制作方法，在该制作方法中，改变了病毒的增殖控制部、治疗基因、病毒特性这3个要素，通过多因子高度控制癌细胞特异性病毒增殖以确保安全性，并且还可以导入可增强治疗效果的治疗基因(非专利文献7、专利文献1)。腺病毒虽然是基因组大小为30-40kb的中型病毒，但基因重组并不容易，与非增殖型腺病毒不同，连条件复制型腺病毒的高效标准化制作技术都不存在。由此，将多个位置高度基因重组的m-CRA的开发、进而制作多个候选m-CRA而进行筛选性比较实验的研究也很难。由此，本发明人们首先开发了m-CRA技术，从而通过该技术初次制作了大量候选m-CRA并进行探索性验证，开发了具有远远超过成为竞争技术的肿瘤溶解性病毒的医药性能的m-CRA药品。首先，作为成为m-CRA的基本骨架的病毒增殖控制部的肿瘤特异性启动子，开发了在本发明中也使用的用生存素基因的启动子进行病毒增殖控制的生存素反应性m-CRA(Surv.m-CRA)、或用极光激酶基因的启动子进行病毒增殖控制的极光激酶反应性m-CRA(专利文献2)。Surv.m-CRA显示出相对竞争技术的优势，即与迄今为止最佳的竞争技术(用Tert启动子进行病毒增殖的CRA；基本骨架同种者在临床试验中得到良好的结果，因此为迄今为止最佳的竞争技术之一；非专利文献8)相比，安全性和治疗效果这两方面优异(非专利文献9)；并显示出相对于现有技术的优势，即可以有效治疗现有的治疗技术(抗癌剂、放射线治疗)无效的癌症干细胞(非专利文献10)。将“未装载治疗基因的”Surv.m-CRA命名为Surv.m-CRA-1，在非临床试验中也确认了其安全性，现在，发明人们正在人类癌症患者中实施医生主导临床试验，在人类中也不断确认到良好的结果。Surv.m-CRA-1是通过仅在癌细胞内特异性且高效地进行病毒增殖而利用扩增的病毒蛋白特异性(安全)且高效地治疗癌细胞的肿瘤溶解性病毒治疗药物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4478775号

专利文献2：日本专利第5963363号

非专利文献

非专利文献1：Bilsland，AE等(2016)F1000Research.；5：2105.