[发明专利]制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法

说明书

本发明提供用于制备具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的生产中的中间体的工业上适用的方法。在如下所示的方法中，其中每个符号在说明书中定义，式(VII)的旋光性取代的三环吡啶酮衍生物如下以高收率和高对映选择性获得：使式(III)或式(VI)的化合物进行分子内环化同时控制立体化学以获得在不对称碳上具有可移除官能团的式(IV)化合物，然后移除其官能团。

技术领域

本发明涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物的方法。特别地，本发明涉及制备取代的多环吡啶酮衍生物及其中间体的立体选择性方法。

背景技术

已知三环吡啶衍生物例如7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮用作具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的取代的多环吡啶酮衍生物的核心骨架且用作其它化合物的共用骨架，所述其它化合物用作药物例如具有HIV整合酶抑制活性的那些化合物。已经进行了开发以提供工业上较适宜的用于合成用作药物的此类化合物的共用骨架的方法。

也已经进行了开发以提供用于制造吡喃酮化合物作为生产此类共用骨架的原料的有效方法。

专利文献1-14公开了如以下所示的使用(R)-氨基醇制备杜鲁特韦(Doltegravir)的立体选择性方法。

其中R^A1是羟基，烷氧基，卤素等；R^A2是氢，二氟苄基氨基甲酰基，烷氧基羰基，羧基等；R^A3是醛或醛等价物；R^A4是烷基等。

专利文献15和非专利文献1公开了如下所示的使用旋光性氨基醇或二胺制备杜鲁特韦及其衍生物的立体选择性方法。

其中R^A5是二氟苄基氨基甲酰基；R^A6是羟基的保护基团；X1是O或NR^A7；R^A7是烷基等；其它符号与以上定义的相同。

专利文献16和非专利文献2公开了如下所示的使用氨基醇或二胺制备外消旋杜鲁特韦衍生物的方法。

其中R^A8是氢或二氟苄基氨基甲酰基；R^A9是氢或两个R^A9可以与相邻的碳原子一起形成碳环或杂环；其它符号与以上定义的相同。

但是，以上文献并未描述制备(R)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的方法。

专利文献17公开了如下所示的制备7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的对映混合物。波浪线表示对映混合物(1:1)。

专利文献18公开了如下所示的制备的方法如下所示的制备对映混合物的方法。

但是，专利文献17和18并未描述制备7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的旋光性化合物的方法。

专利文献19至20公开了制备7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的对映混合物的方法，然后光学拆分，以得到如下所示的旋光性物质。但是，该方法并不是有效的，因为需要合成对映体混合物(1:1)，然后才能获得具有期望的立体构型的化合物。