[发明专利]用于治疗药物诱发的异动症的普利多匹定

说明书

本发明提供了治疗罹患药物诱发的运动紊乱(包括左旋多巴诱发的异动症)的受试者的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者定期施用有效治疗受试者的量的普利多匹定。本发明还提供了治疗处于发展药物诱发的运动紊乱(包括左旋多巴诱发的异动症)的风险的受试者的方法。本发明还提供了适用于进行这些方法的药物组合物和包含这样的药物组合物的试剂包。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月8日提交的美国临时申请第62/556,314号和2018年3月28日提交的美国临时申请第62/649,184号的权益，在此通过引用将这两项申请的全部内容并入本文。

背景

药物诱发的异动症(Drug Induced Dyskinesias)

异动症是异常的、无意识的运动，其可表现为身体部位的抽搐(jerking)、扭曲(twisting)或扭动(writhing)。存在若干种不同类型的异动症，其可以被分类为舞蹈症、肌张力障碍、肌阵挛、震颤和阵发性迟发性异动症(晚发性类型)。药物诱发的运动紊乱(drug-induced movement disorder；DIMD)可由不同的药剂引起，所述药剂调节多巴胺神经传递以及中枢神经系统中的其他神经传递，诸如血清素(serotonin)、肾上腺素和乙酰胆碱神经传递。导致DIMD的主要的药物组尤其包括抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药、抗微生物药、抗心律失常药、情绪稳定药和胃肠药物。这些运动紊乱包括但不限于帕金森综合征、迟发性异动症、舞蹈症、肌张力障碍、震颤、静坐不能、手足徐动症、肌阵挛或抽搐(tics)。

帕金森病和左旋多巴诱发的异动症

帕金森病(PD)是一种退行性紊乱，其特征在于黑质致密部(substantia nigrapars compacta)多巴胺能神经元的损失以及随后向纹状体的多巴胺能输入的损失。随着退行性过程的发展，多巴胺替代疗法变得必要，以辅助缓解运动功能障碍。

异动症常见于帕金森病(PD)，并且可以被分为a)由疾病过程本身引起的异动症，和b)为给予左旋多巴药物以治疗PD症状的副作用的异动症(左旋多巴诱发的异动症，LID)(Cubo 2001)。

左旋多巴(L-DOPA)是缓解帕金森病患者的运动功能障碍的最有效的剂，其长期使用与异动症的发展相关。L-DOPA诱发的异动症(LID)是PD的多巴胺替代疗法的主要并发症(“PD-LID”；Kumar 2005，Manson 2012，Poewe 2009)。其他多巴胺激动剂疗法可诱发PD患者的异动症。

左旋多巴诱发的异动症在大多数PD患者中发生，并且最初是轻微的，进展为复杂且严重的紊乱，其干扰运动功能、言语、协调和社会活动。LID会对帕金森病患者的生活质量产生不良影响。

剂峰异动症是最普遍的异动症类型。其在脑中在左旋多巴衍生的多巴胺的峰值期间发生，此时患者本来正经历有益的响应(“开(on)”状态)。剂峰异动症随着多巴胺能疗法的增加而恶化，而随着多巴胺能疗法的减少而减轻。一些患者表现出双相异动症，这在左旋多巴衍生的多巴胺浓度增加或降低以及患者在“开”和“关(off)”状态之间转换时发生。

针对LID的治疗性和预防性策略包括使用较低剂量的左旋多巴、使用其他多巴胺激动剂作为帕金森病的初始治疗、金刚烷胺、非典型神经松驰剂(neuroleptics)和神经外科手术。

使用6-OHDA损伤的大鼠模型报告了普利多匹定(pridopidine)减少PD中L-DOPA的运动并发症的潜力(Ponten 2013)。来自该大鼠6-OHDA研究的数据表明，低剂量的普利多匹定，最多约67.5mg bid，针对PD-LID可以是有效的。