[发明专利]黑色素抗体及其应用

说明书

本文提供了特异性结合黑色素的单克隆抗体。该抗体可以是嵌合的或人源化的。本文还提供了使用方法和制备所述抗体的方法。例如，该黑色素抗体可以用于治疗或预防黑色素瘤。

交叉引用

本申请要求于2017年9月13日提交的美国临时专利第62/558,230号的优先权，其全部内容通过参考并入本文。

背景技术

黑色素瘤是最严重的皮肤癌类型，在产生黑色素的黑色素细胞中发展。黑色素瘤也可以起源于眼睛的葡萄膜、上呼吸-消化道以及肠道内层的粘膜上皮。美国癌症协会估计，2017年美国经诊断有约87,000例新的黑色素瘤，且预期有约9,750人死于黑色素瘤(https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/about/key-statistics.html)。在全球范围内，2012年约有232,000人患黑色素瘤，导致约55,000人死亡。

虽然可以通过手术治疗1期和2期黑色素瘤，但这种恶性肿瘤的侵袭性转移性质造成预后较差，对于3年、5年和10年的IV期黑色素瘤患者，其估计生存率分别为19％、13％和9％。(CM Balch,JE Gershenwald,SJ Soong,et al:Final version of 2009 AJCCmelanoma staging and classification J Clin Oncol 27:6199–6206,2009)。FDA批准了可抑制突变的B-RAF蛋白的维罗非尼(vemurafenib)，这为携带这种突变的40-60％黑色素瘤患者带来希望。恢复潜在抗肿瘤免疫力的努力，集中在下述基于单克隆抗体(mAb)的干预措施上：靶向CTL抗原4(CTLA-4)(Hodi FS,O’Day SJ,McDermott DF,et al:Improvedsurvival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.NEngl J Med363:711-723,2010)，以及靶向T淋巴细胞的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其在肿瘤细胞上的主要配体(PD-L1)(Phillips GK,Atkins M.Therapeutic uses of anti-PD-1andanti-PD-L1 antibodies.Int Immunol.2015；27(1):39-46)。由于仅少数患者响应抗CTLA-4或抗PD-1途径检查点抑制剂免疫疗法而经历长期无进展生存期(PFS)，与这些药剂相关的严重自身免疫毒性的显著风险，以及免疫疗法的高昂费用(Fellner,Chris.Ipilimumab(Yervoy)Prolongs Survival in Advanced Melanoma:Serious Side Effects and aHefty Price Tag May Limit Its Use.PharmacyTherapeutics 2012:27(9):503-511)，人们仍然迫切需要其他方法来对抗黑色素瘤，尤其是转移性黑色素瘤。

发明概述

本文提供了特异性结合黑色素的单克隆抗体。该抗体可以是嵌合的或人源化的。本文还提供了使用方法和制备所述抗体的方法。例如，该黑色素抗体可以用于治疗或预防黑色素瘤。

因此，本文在一个方面提供了特异性结合黑色素的单克隆抗体，其中该抗体是嵌合的或人源化的。

在一些实施方案中，该抗体是嵌合的。在一些实施方案中，该抗体是小鼠-人嵌合抗体。在一些实施方案中，该嵌合抗体包含小鼠可变区和人恒定区。在一些实施方案中，该黑色素抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该黑色素抗体包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该黑色素抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链。