[发明专利]用于预防、减轻和/或治疗痴呆的系统和方法

说明书

用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的装置、系统和方法。在一个实例中，向所述受试者非侵入性地递送具有约20Hz至约60Hz且更具体地约40Hz的频率的组合的听觉和视觉刺激，以在所述受试者的至少一个脑区中引起同步的γ振荡。特别地，根据各种治疗和暴露方案，组合的听觉和视觉刺激(与单独的听觉或视觉刺激相反)促进内侧前额叶皮层(mPFC)中的小神经胶质反应。更一般而言，组合的听觉和视觉刺激在听觉皮层、视觉皮层和所述mPFC中引起延长的小神经胶质簇聚反应。

相关申请的交叉引用

本申请要求以下每个美国临时申请的优先权权益：于2017年10月10日提交且名称为“NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF COMBINED SENSORY STIMULATION”的序列号62/570,250(代理人案卷号MITX-9699/00US)；以及于2017年10月11日提交且名称为“GAMMAENTRAINMENT BINDS HIGHER ORDER BRAIN REGIONS AND OFFERS NEUROPROTECTION”的序列号为62/570,929(代理人案卷号MITX-0070/00US)。这些临时申请中的每一个以引用方式全文并入本文。

政府支持声明

本发明是在由美国国立卫生研究院授予的资助号RF1 AG047661下在美国政府的支持下进行的。美国政府享有本发明的某些权利。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是一种以记忆力、定向以及推理能力的下降为特征的进行性神经退化性疾病。它是世界上最常见的痴呆形式，大约影响八分之一的65岁以上的人，并且是美国第六大主要死因。在接下来的十年里，该进行性神经退化性疾病的患病率估计将增加40％。

在组织病理学上，AD可以以淀粉样斑的积累为特征，所述淀粉样斑包含淀粉样-β(Aβ)肽和由tau蛋白制成的神经元纤维缠结(NFT)。Aβ肽是一种36-43个氨基酸的蛋白质，所述蛋白质的正常生理功能尚未确定。Aβ肽由β-分泌酶1(BACE1)和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)进行顺序蛋白水解切割而形成。C端片段β(β-CTF)是在由BACE1进行的APP的促淀粉样(amyloidogenic)切割期间产生的APP衍生物并由此是Aβ肽产生的另一个指示。在正常情况下，可溶性Aβ肽由神经元产生和分泌，随后经由脑脊髓液(CSF)通路从大脑清除。然而，在患有AD的受试者中，Aβ肽似乎以浓度相关方式聚集成更高级种属，以形成可溶性低聚物和不溶性斑块。该聚集可能引发许多神经毒性事件，包括脑代谢紊乱、神经炎症、功能连接降低、突触和神经元丢失和/或NFT形成。

已经证明了Aβ浓度与神经元活性之间的基本关系。首先，用河豚毒素处理由过表达APP的转基因(Tg)小鼠制备的海马体器官型脑片降低神经元活性，随后降低Aβ水平。然后，在用印防己毒素处理时观察到相反的作用-神经元活性增加。也已经使用神经元活性证明了Aβ肽浓度的动态调节和体内的最终斑块沉积。在人类AD患者中，神经影像学显示最严重的斑块沉积可能与被称为“默认-模式网络”的始终最活跃的脑区对齐。

目前AD尚不能治愈，并且治疗选项不抑制AD的病理进展，主要是姑息性的，和/或可能具有多种令人不安的副作用。例如，在临床试验中，针对Aβ肽和/或其前体的预防和/或治疗策略(例如，Aβ免疫疗法和对β-和γ-分泌酶的抑制)在降低AD病变时是有毒和/或无效的。由于缺乏认知益处，涉及淀粉样β疫苗(例如，巴品珠单抗)的临床试验失败。γ-分泌酶抑制剂(例如，司马西特)因加重受试者的认知缺陷而在临床试验中失败。即使是现有的药物，像乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐和利凡斯的明)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-受体拮抗剂(例如，美金刚)也仅表现出轻微的认知益处。

发明内容