[发明专利]用于人体的针对淋病奈瑟氏球菌脂寡糖(LOS)表位的人源化2C7单克隆抗体

说明书

提供了能结合淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)的2C7表位的人源化抗体。还提供了用于治疗有需要的受试者中的淋病奈瑟氏球菌感染的组合物和方法。

相关申请数据

本申请要求2017年11月17日提交的美国临时专利申请号62/588,001的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

联邦资助研究声明

本发明是由政府支持在国家健康研究院授予的资助号AI032725、AI058198、AI084048、AI114710、AI114790、AI118161和AI132296下完成的。政府享有本发明的某些权利。

领域

本公开涉及针对淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)的小鼠2C7单克隆抗体的人源化变体及其使用方法。

背景

淋病奈瑟氏球菌是第二常见的细菌性传播感染(STI)；全世界发病率为每年7800万例。抗微生物剂用作淋病奈瑟氏球菌感染的常规治疗。然而，近来出现了对常用抗微生物剂的抗性。随着无法治疗的淋病奈瑟氏球菌感染的时代的可能性，迫切需要用于淋病奈瑟氏球菌感染的新治疗，特别是不是传统抗生素的治疗。

淋病奈瑟氏球菌的2C7表位是淋球菌表面上的糖结构，其先前被鉴定为用于预防淋病奈瑟氏球菌感染的有希望的靶标，因为淋球菌感染在人类受试者中引起IgG抗2C7表位抗体的显著增加(Gulati,S.等人，J Infect Dis 19961223-1237)。已经发现能结合淋病奈瑟氏球菌的2C7表位的小鼠单克隆抗体在体外研究中诱导淋球菌的杀伤和吞噬。先前的研究已经表明，小鼠2C7抗体的增强的杀菌活性是由于增强了对细菌的补体激活(Gulati,S.,PLoS Pathogens 2013 e1003559)。另外的研究鉴定了几个Fc区突变，其通过在不相关的IgG抗体中诱导六聚化来增强补体依赖性细胞毒性(WO2014/108198，在此通过引用并入)。

这些体外研究，以及该表位存在于94％的人生殖道中的淋球菌上，使得2C7成为治疗抗体的有希望的靶标(Gulati,S.等人,J Infect Dis 19961223-1237)。然而，先前发现的2C7抗体是鼠抗体，因此，考虑到在其中引起的人抗小鼠抗体(HAMA)应答，其不适合于在人受试者中重复施用。

因此，本领域存在对淋病奈瑟氏球菌进行非抗生素治疗的迫切需要。本领域还存在具有潜在治疗用途的鼠抗体的人源化变体的需要。

内容

本公开是基于发现用于治疗淋病奈瑟氏球菌感染的能结合淋病奈瑟氏球菌的特定表位(例如，2C7)的人源化单克隆抗体。在一个方面，本公开提供了能结合淋病奈瑟氏球菌抗原的2C7表位的人源化抗体，其中抗体包含可变重链(VH)结构域、可变轻链(VL)结构域和人Fc区，其中所述VH结构域包含选自SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的HCDR-1、HCDR-2和HCDR3，和包含选自SEQ ID NO:2-6的氨基酸序列的VH人受体框架，并且其中所述VL结构域包含选自SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的LCDR-1、LCDR-2和LCDR-3，和包含选自SEQ ID NO:8-12的氨基酸序列的VL人受体框架。

在另一方面，本文提供了能结合淋病奈瑟氏球菌抗原的2C7表位的人源化抗体，其中所述抗体包含可变重链(VH)结构域、可变轻链(VL)结构域和人Fc区，其中所述VH结构域包含选自SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR-1、HCDR-2和HCDR3，和包含与选自SEQ IDNO：2-6的氨基酸序列具有至少约90％同一性至约99％同一性的氨基酸序列的VH人受体框架，并且其中所述VL结构域包含选自SEQ ID NO：7中所示氨基酸序列的LCDR-1、LCDR-2和LCDR-3，和包含与选自SEQ ID NO:8-12的氨基酸序列具有至少约90％同一性至约99％同一性的氨基酸序列的VL人受体框架。