[发明专利]在连续流动条件下的有机锂工艺

说明书

本发明涉及在微型或中型反应器系统中在连续流动条件下使用有机锂化合物进行CC键形成的方法，其中使有机基质与烷基锂化合物在给体溶剂的存在下反应形成Li中间体，所述Li中间体可原位或后续在第二反应步骤中与亲电体反应形成有机次级产物，所述有机锂化合物RLi以在烃或烃混合物中的溶液形式使用，且所述RLi的浓度为至少3M，优选至少4M。

本发明涉及在微型或中型反应器系统中在连续流动条件下使用有机锂化合物进行CC键形成的方法。

第1主族的有机金属物质，特别是有机锂化合物，是进行有机合成不可缺少的工具，这是因为它们充当负碳离子等价物，并且可直接或间接用于各种CC键连反应。最重要的反应为不饱和官能团的加成，例如羰基化合物或CN双键和三键的1，2-加成；去质子化反应以及卤素/金属交换反应。有机锂化合物也用于转移金属化(例如制备有机锌或有机铜化合物)，并且用于过渡金属催化的CC偶联反应。这些反应早已为人所知，并在相应的教科书中都有总结(B.J.Wakefield，“Organolithium Methods”，Academic Press London，1988，等等)。

由于良好的溶解性及稳定性原因，优选制备R＝具有2-12个C原子的烷基的有机锂化合物RLi，并以在烃中的溶液形式使用。许多这类有机锂产品，例如丁基锂异构体正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂，以及己基锂和辛基锂，在工业规模上可按在己烷、庚烷、环己烷、甲苯等中的溶液形式出售。所有这些溶液的共同点是，它们不含给体溶剂，如醚或胺。锂烷基化合物非常易溶于这类给体化合物，但这些混合物仅具有差强人意的热稳定性。例如，丁基锂在THF中在0℃下分解，半衰期为23.5h。发生分解形成乙烯以及乙醛的烯醇化物：

C₄H₈O+C₄H₉Li→H₂C＝CH₂+LiO-CH＝CH₂+C₄H₁₀

然而，给体溶剂对于RLi化合物的许多反应来说是不可缺少的，因为它们会对反应性和选择性产生积极影响。丁基锂基本上以六聚的聚集体形式存在于烃中。通过添加THF，这些聚集体被破坏，并形成反应性明显更高的二聚体和三聚体物质。

如果需要通过给体溶剂加速反应，则后者通常仅原位使用，即它们仅与用于相应反应的基质一起添加。选择反应温度，使得所需反应进行得比对给体溶剂的攻击快得多。使用有机锂化合物的许多反应是在低温下进行的(往往在-100与0℃之间的温度范围内)。例如已知的是，在-78℃和THF或二乙醚的存在下，溴/锂交换反应非常迅速地发生，因此副反应-对溶剂的攻击-是无关紧要的。

有机锂化合物，主要是正丁基锂和己基锂，越来越多地用于微型和中型反应器中的连续工艺(“流动工艺”)。这一趋势背后的因素主要是出于安全考虑，因为有机锂化合物反应性高，并且可能会在空气中点燃。此外，通过工艺强化和较低的能耗有可能实现成本节省，因为反应通常可以在比传统的间歇工艺更高(非低温)的温度下进行，这是由于混合条件大幅度改善，热消散更快，并且由此产生可控的、通常更短的停留时间。有关综述：参见A.Nagaki和J.-I.Yoshida，Top.Organomet.Chem.(2016)57，137-76。一般来说，标准可用的有机锂试剂以浓度在1.5M与2.5M之间(M＝mol/1；在丁基锂的情况下为15-23重量％)的稀己烷溶液形式使用(参见US2016/0090361A1)。

然而，与间歇反应器相比，流动反应器的比表面积显著较高，并且它们的通道结构直径小，这些在用丁基锂进行反应时也有缺点。往往观察到流量减少和堵塞，即所谓的“反应器结垢”。这些现象可归结于不同的原因，例如一般的盐或者具体来说氢氧化锂的沉淀(S.Laue、V.Haverkamp、L.Mleczko，Org.Proc.Res.Dev.2016，20，480-6)。这些现象意味着流动反应无法长时间稳定运行，因此不得不一再地间插清洗循环。因此连续反应的基本优点被抵消。

此外，与类似反应条件下的间歇程序相比，反应产率往往较低。