[发明专利]酮洛芬及其盐和对映体的稳定的液体组合物

说明书

用于口服施用的液体药物组合物，其包含酮洛芬、右酮洛芬或其盐、β‑环糊精和羟基烷基胺的复合物，该药物组合物具有良好的适口性并具有改善的化学物理和微生物学稳定性。

技术领域

本发明涉及用于口服施用的包含酮洛芬、β-环糊精和羟基烷基胺的复合物的液体药物组合物，其具有良好的适口性和改善的化学-物理和微生物学稳定性。

背景技术

术语非固醇类抗炎药(NSAID)用于表示能够提供合并的止痛、解热和抗炎作用的分子。

所述效果归因于环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)同工酶的非选择性抑制，它们催化由花生四烯酸形成前列腺素和血栓烷。前列腺素在炎症和痛觉过敏过程中作为信使分子起作用，并且为通过改变下丘脑内温度调节控制神经元的激发率的发热反应触发器等。

NSAID在急性和慢性病中的疼痛以及术后疼痛的处置中起主要作用，且更广泛地，NSAID在所有其中疼痛与炎症相关的那些病症中均起主要作用。

在NSAID中，酮洛芬、酮洛芬盐、典型地为细胞溶素盐(lysin salt)和右酮洛芬(dexketoprofen，酮洛芬的右旋立体异构体)、典型地为氨丁三醇盐(trometamol salt)等属于最具活性的NSAID，它们涉及丙酸衍生物类别，广泛被开据处方并且在一些国家作为非处方药得到。它是非常有潜力的，非常有效地缓解因急性和慢性情况下的创伤、骨科和风湿病导致的疼痛，以及处置儿童和成年人的发热。

除对环加氧酶的作用外，酮洛芬还可逆地抑制脂氧合酶，而脂氧合酶介导花生四烯酸转化成白三烯，类二十烷酸(eicosanoid)炎症介质家族。酮洛芬还显示出抑制缓激肽(一种炎症和疼痛化学介质)，并防止溶酶体酶的释放，而溶酶体酶负责炎症反应中组织破坏的介导。

口服施用的酮洛芬很容易被胃肠道吸收，其峰值浓度为0.5-2小时；其特征在于半衰期短(1-4小时)，在肝脏中迅速代谢，并且其代谢物在尿中排泄，实际上没有生物蓄积性(口服施用后24h内排泄率约为80％)。

有意义地，已经证实，酮洛芬和其他NSAID一样具有周围和中枢作用部位，由于其脂溶性而迅速通过血脑屏障。

所有这些特征均有助于快速起效，灵活的剂量和可靠的耐受特性。

然而，酮洛芬的特征还在于在水性介质中的溶解性和稳定性差，其中水溶性在22℃为0.051mg/mL，且pK_a为4.45。大部分NSAID共有的这些特征使得难以在药物组合物中、特别是在液体剂型中配制酮洛芬。实际上，如大部分NSAID一样，酮洛芬对口腔、咽喉和咽部具有化学感觉(刺激剂)作用，并具有苦味。此外，苦味也被描述为源自用于溶解NSAID和/或降低其刺激作用的成分。

这些问题已在本领域得到解决，并提出了几种不同的解决方案，例如US 5895789、WO 99/52528、US 2012/0208887、WO 2004/05454、US 5183829和WO 2007/112274中所述。

申请人已经在WO 2005/058276中面对了这些问题，其中公开了包含NSAID并且具有良好适口性的药物口服剂型。该组合物利用氨丁三醇来溶解药物并消除化学感觉作用，而甘氨酸、维生素B6或其混合物则用来克服苦味。

EP1974751公开了包含NSAID的药物组合物，其中使用β-环糊精和氨丁三醇实现增溶并抑制化学感觉作用和苦味。WO 97/18245中公开了一种类似的组合物，其专门用于萘普生。这些申请解决了掩蔽NSAID的苦味和化学感觉作用的问题，但是没有解决在其他成分例如防腐剂存在下这些溶液的稳定性的技术问题。

如所述的，即在上述举出的专利和专利申请中，环糊精广泛应用于增强疏水性药物的水溶性和稳定性以及掩味剂。