[发明专利]5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈及相关化合物的合成

说明书

本公开内容涉及制备5‑氨基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基‑苯基)‑4‑乙基硫烷基‑1H‑吡唑‑3‑甲腈及相关化合物的方法。

本申请要求于2017年11月15日提交的美国临时申请号62/586,342的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。

在本申请中，引用了各种出版物。这些文件的公开内容在此通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本发明所属领域的现状。

技术领域

本公开内容涉及制备5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈及相关化合物的方法。

发明背景

乙虫清(Ethiprole)，即5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(乙基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈(CAS登录号181587-01-9)，由以下结构式表示：

乙虫清属于苯基吡唑化学家族。其充当GABA调节的氯离子通道的阻滞剂，并用于防治昆虫。

以下结构的5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈为在乙虫清制备中的重要中间体，并且可通过相应的苯基吡唑的硫醇化制得，

Synthetic Communications,2012,42,3472-3481公开了在80℃下在MeCN中使用FeBr₃/I₂络合物作为催化剂，使用二硫化物对苯基吡唑进行硫醇化的方法。该反应具有一些缺点。该催化反应在空气气氛中进行，因此需要氧气；由于反应温度，二硫化物需要具有高沸点的芳族官能团；并且反应时间很长。这些要求使反应不适用于工业方法。首先，极长的反应时间使反应不太有利。其次，通常进行工业反应的惰性条件中将需要向反应中加入氧气，而这是极易爆炸的。

于2014年1月30日提交的印度专利申请号331/MUM/2014公开了一种合成烷基硫代吡唑的方法。该反应包括在惰性气氛中在(-20)至50℃的温度范围内，使烷基亚硫酰基卤(alkyl sulfenyl halide)、氨基吡唑、胺盐以及选自氯化乙烯和二氯甲烷的溶剂反应。

印度专利申请号331/MUM/2014中公开的溶剂易挥发且高度污染，并且被认为具有致癌性，使用时存在很大问题，通过将胺与强酸络合形成的胺盐具有强腐蚀性，并且反应时间长。

基于上述方法的缺点，非常希望有一种改进的制备5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈的方法，所述方法适于工业用途，简单，成本低，高效，反应时间短且环境友好，从而克服现有技术的不足。

发明内容

本发明提供制备式(I)的化合物的方法

该方法包括在腈溶剂的存在下，使式(II)的化合物与具有R₁-S-S-R₁结构的二硫化物和卤化剂反应，所述卤化剂选自硫酰氯、Cl₂、Br₂、I₂、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺，

其中

R₁选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和苄基；