[发明专利]单脒和二脒核酸内切-外切酶抑制剂和抑制核酸内切-外切酶活性的方法

说明书

一种用于抑制核酸内切‑外切酶活性和治疗癌症的化合物，具有化学式(I)：其中R3选自的基团包含低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；R4选自的基团包含氢、低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；且其中R5是低级烷基；或具有化学式(II)：其中R1选自的基团包含低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；R2选自的基团包含氢、低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；其中R5是低级烷基，该低级烷基包括连接第一“O”和第二“O”的至少两个碳的线性碳链。

本专利申请要求2017年11月16日提交的美国临时专利申请号62/587,118的优先权。

技术领域

本申请涉及用于治疗癌症的化学治疗剂和用于抑制核酸内切-外切酶活性的化合物。

背景

癌细胞比正常细胞增殖更快。癌细胞中的有丝分裂和DNA复制速率因此明显更高。抑制DNA复制和重组的药物对癌细胞的影响比对正常细胞的影响更大。

许多用于治疗癌症的化学治疗剂通过诱导DNA断裂来抑制DNA复制。一些药物，如丝裂霉素C，由于其与DNA本身的结合而部分地诱导DNA断裂。抗癌剂会影响聚ADP核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase(PARP)enzymes)，该酶对于修复DNA单链断裂很重要。这样做会导致链断裂。通常情况下，断裂是短暂的，但是在PARP酶抑制剂例如令癌莎(Olaparib)的存在下，断裂的持续的时间更长，并使DNA受到永久性破坏。

活生物体通过包括切除修复系统在内的多种机制修复DNA。介导切除修复的酶切除了受损的DNA。然后，用正确的序列替换受损的DNA序列。这种修复系统降低了依赖化学治疗来诱导DNA断裂的癌症疗法的效率。效率的降低必须使用高浓度的破坏DNA的化学治疗剂以获得对癌症增殖满意的抑制效果。这些化学疗法具有剧毒并且具有有害的副作用。需要使用高浓度是一个重大缺点。

已经有人提出核酸内切-外切酶可以在DNA修复和重组中发挥作用。Resnick等人在美国专利US 5,324,830中，描述了从酿酒酵母(S.cerevisiae)中分离出编码核酸内切-外切酶RhoNuc的DNA片段。美国专利US 5,489,524描述了哺乳动物核酸内切-外切酶基因的特征和灵长类核酸内切-外切酶的分离。核酸内切-外切酶在DNA修复和重组过程中与各种蛋白质相互作用，如“STRING”相互作用网络所示。抑制核酸内切-外切酶活性可能对抑制DNA修复过程或癌细胞的增殖有效。

Chow等人在美国专利US 7,115,665中描述了潘他密汀(pentamidine)与核酸内切-外切酶之间的相互作用。此外，Chow等人在论文《The DNA double-stranded breakrepair protein endo-exonuclease as a therapeutic target for cancer》(MolecularCancer Therapeutics,2004,3(8)p.911and following)中有进一步的描述，在多种不同的癌细胞系中发现了核酸内切-外切酶活性的增加。这在加拿大专利CA 2,388,674的图1中做了进一步说明，其中显示了与非癌细胞系相比，各种癌细胞系中核酸内切-外切酶的活性水平。

然而，存在一种对能抑制癌细胞增殖，且其毒性要比常规化学疗法低的化合物的需求。还有通过抑制DNA重组修复来抑制癌细胞增殖的化合物的需求。进一步需要可以与常规化学疗法结合使用以提高癌症治疗效率的化合物。进一步需要将此类化合物与常规化学疗法结合使用，以使得该组合允许在癌症患者中使用较低剂量的化学疗法而不会降低治疗效率。

发明概要

本申请涉及核酸内切-外切酶的抑制剂。特别地，与潘他密汀相比，显示出较好的对核酸内切-外切酶活性的抑制效果，因此可以用作抗癌药，例如，应用于癌细胞与正常细胞相比显示出增加的核酸内切-外切酶活性的情况。