[发明专利]调节ALK的方法

说明书

能够降低ALK的活性以用于支持体重维持和/或治疗或预防肥胖的试剂。

技术领域

本发明涉及能够调节ALK的活性的试剂以及此类试剂在治疗，尤其是在支持体重维持和治疗肥胖方面的用途。本发明还涉及鉴定此类试剂的方法。

背景技术

肥胖是一种慢性代谢疾病，在世界上的许多地区已达到了流行病程度。肥胖是诸如2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常和某些类型的癌症等严重并存病的主要风险因素(World Health Organ.Tech.Rep.Ser.(2000)894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列，2000年，894：i-xii，第1-253页))。

肥胖是指来自碳水化合物、脂肪等的能量过量蓄积而导致个体体重超过正常值的病症。附加体重通常以脂肪的形式保留于皮肤下方或内脏周围。经验数据表明，初始体重的至少10％的体重减轻导致肥胖相关并存病的风险的显著降低(World HealthOrgan.Tech.Rep.Ser.(2000)894:i-xii,1-253(世界卫生组织技术报告系列，2000年，894：i-xii，第1-253页))。然而，体重减轻能力显示出较大的受试者间波动性。

当能量摄入量超过能量消耗量时，引起肥胖。因此为了减轻肥胖，需要降低来自脂肪、碳水化合物等的能量摄入量的方法，或通过促进体内代谢来增加能量消耗量的方法。因此，饮食习惯和运动的改善被视为预防和减轻肥胖和肥胖相关障碍的有效方法。

虽然已知多种方法用于促进体重减轻，但受试者一旦完成体重减轻干预期，就面临着恢复所减轻体重风险。此类回归冒着减小或潜在地完全消除与体重减轻相关的任何有益效果的风险。

因此，不仅仍然迫切需要促进体重减轻的改善的方法，而且还需要用于支持体重维持的方法(预防或减少所减轻体重的恢复，并因此以类似于体重减轻干预后所实现的水平支持维持体重)。此类改善将为肥胖提供更完整的治疗，因此降低肥胖相关障碍的风险。

肥胖与身体的许多生理变化相关联，包括某些基因产物水平的差异，肥胖受试者的该水平高于或低于正常体重的个体(Singla,Bardoloi and Parkash,World J Diabetes(2010)(Singla、Bardoloi和Parkash，《世界糖尿病杂志》，2010年))。此外，已经证明许多这些基因产物的血液水平在体重减轻干预期间显著变化(Van Dijk et al.Plos One(2010)(Van Dijk等人，《公共科学图书馆·综合》，2010年)，Viguerie et al.Plos Genetics(2012)(Viguerie等人，《公共科学图书馆·遗传学》，2012年)，Armenise et al.AJCN(2017)(Armenise等人，《美国临床营养学杂志》，2017年))。

大多数研究的重点是研究肥胖人群的基因以及这些基因在体重减轻和维持计划期间的变化，但考虑潜在治疗的另一种方式是寻找可能保护一些人不受体重增加影响的基因。实际上，被称为“体质瘦弱”(CT)个体的某些人尽管其进食、锻炼和心理特征正常，但终生具有极低的身体质量指数(BMI)(所定义的BMI通常低于18kg/m2)。

通过使用大规模基因数据集和来自群体范围生物样本库的临床数据库，可鉴定与CT表型相关联的遗传变体。然后通过改变动物模型敲落实验中的这些基因的水平并评估代谢效应，可研究有关这些基因变体的基因表达变化的可能因果关系。使用现代分子生物学技术，这些技术可以对几种动物进行和重复。当这样的敲落导致非致死表型时，可以使用生理学、形态学、分子和代谢和读数诸如体重和脂肪变化来评估减少的基因表达的影响。鉴定负责该体重增加抗性的基因可得到新的肥胖治疗方法。

发明内容

本发明人使用来自爱沙尼亚EGCUT生物样本库的遗传和临床数据鉴定出位于体质瘦弱表型中的ALK(间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶)基因座内的遗传标志物。