[发明专利]靶向IL-1RAP的CAR-T细胞及它们的用途

说明书

本发明涉及：编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸分子，其中，所述CAR包含抗体或抗体片段，所述CAR包含抗IL‑1RAP结合结构域；由该核酸分子编码的多肽；包含此类抗体或抗体片段的分离的嵌合抗原受体(CAR)分子；包含编码CAR的核酸分子的载体；以及包含所述载体的T细胞。本发明还涉及该表达CAR分子的T细胞(自体或同种异体)治疗哺乳动物的增殖性疾病的用途。

技术领域

本发明涉及：编码嵌合抗原受体(CAR)的分离的核酸分子，其中，所述CAR包含抗体或抗体片段，所述CAR包括人源化的抗IL-1RAP结合结构域、跨膜结构域以及至少包含刺激结构域的细胞内信号转导结构域；由该核酸分子编码的多肽；以及包含此类抗体或抗体片段的分离的嵌合抗原受体(CAR)分子。

本发明还涉及包含编码CAR的核酸分子的载体，以及包含该载体的T细胞。

本发明还涉及该表达CAR分子的T细胞治疗哺乳动物的增殖性疾病的用途。

背景技术

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，也称为慢性髓系白血病，是一种骨髓增殖性紊乱，其特征在于粒细胞细胞系增殖增加，而且未丧失其分化能力。

CML是造血干细胞疾病，由t(9；22)(q34；q11)易位引起，其具有缩短的22号染色体，称为费城染色体22q-。易位导致9号染色体上的ABL1基因与22号染色体上的BCR基因并列，产生BCR-ABL1融合基因，该基因编码BCR-ABL1转录本和具有高酪氨酸激酶活性的融合蛋白。即使充分了解了CML的分子发病机理，导致基因易位的机制尚不清楚。

CML的发病率在10-15例/10⁶/年，没有任何明显的地理或种族差异。在欧洲，诊断时的中位年龄在60-65岁，但在人口较年轻的国家中要低得多。儿童中的CML很少见。

CML的诊断通常很简单。在多数情况下，可基于特征性血液计数进行诊断。通过鉴别外周血或骨髓细胞中的费城染色体22q-或BCR-ABL1转录本或两者，可得到诊断确认。

在2000年代初之前，干扰素α(IFNα)和造血干细胞移植是CML唯一有效的治疗方法。当可获得相容的HLA供体时，造血干细胞同种异体移植被认为是对符合条件的患者来说唯一可能的治愈性治疗。该同种异体移植为过继免疫治疗疗法，用于多数侵袭性血液病的治疗。原理是依赖于通过特定T受体的细胞毒性T效应物的活性的免疫转移。然而，对于这些淋巴细胞而言特异的细胞毒活性受到肿瘤抗原呈递与人白细胞抗原(HLA)系统的分子的限制。此类移植过程的死亡率以及同种异体移植后复发的风险仍然是这种免疫疗法的主要风险。

众所周知，尽管存在移植相关的死亡毒性，移植物抗白血病(graft-versus-leukemia)、同种异体干细胞移植的免疫学影响以及供体淋巴细胞输注(DLI)的功效仍然是唯一的允许实现持久性疾病缓解(如果未治愈的话)的疗法。

自2000年代初以来，慢性期CML的治疗中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发现和广泛使用已大大改变了该血液病的预后，实现了超过90％的生存率。现在，将CML中造血干细胞的同种异体移植的适应症保留给TKI不耐受/耐药的患者以及晚期CML(加速期或急变期)。

在2017年，关于一线疗法，选择的治疗仍然为使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，尽管可使用其它治疗性替代方案。在TKI疗法中，多数患者恢复了正常的造血。然而，尽管诸如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼或普纳替尼的TKI在CML患者的总生存率和生活质量方面提供了很多，这些药物治愈CML的能力有限。

此外，考虑到不耐受和毒性，怀孕的潜在风险或卫生资助机构的医学经济目的导致考虑停用TKI。