[发明专利]刺激TH1和TH2的多价抗原

说明书

呈现用于引发个体中Th1或Th2偏向的免疫应答的重组核酸的组合物、方法和用途。在一些实施例中，该核酸包括编码MHC‑II运输信号的第一核酸区段和编码多表位肽和Th1特异性极化表位或Th2特异性极化表位的第二核酸区段。任选地，该Th1特异性极化表位或该Th2特异性极化表位任选地是该多表位肽的一部分。可以将该重组核酸插入病毒、细菌或酵母表达载体中，使得由该重组核酸编码的重组蛋白可以在个体的抗原呈递细胞中表达，以引发该个体中Th1或Th2偏向的免疫应答。

本申请要求2017年10月5日提交的序列号为62/568,786的我们共同未决的美国临时专利申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是免疫疗法，特别是涉及触发Th-1或Th-2偏向的免疫应答。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地提到的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

与抗原呈递细胞上表达的MHC-II-抗原复合体结合后，辅助T(Th)细胞被极化为抗原特异性效应T辅助I型(Th-1)、2型(Th-2)、T调节(T_reg)或17型(Th-17)细胞。在那些不同类型的Th细胞中，Th-1细胞通常通过施加对呈递靶抗原的细胞的细胞毒性，与巨噬细胞和/或CD8+T细胞一起引起细胞免疫应答。Th-2细胞通过刺激B细胞增殖并且通过诱导B细胞增加靶抗原特异性抗体的产生，与B细胞和/或肥大细胞协调体液免疫应答。Treg细胞通过例如抑制或下调效应子T细胞的诱导和增殖来调节免疫系统，维持对自身抗原的耐受性并且预防自身免疫疾病。将幼稚Th细胞极化为不同类型Th细胞中的任一种可由多种因素触发，这些因素包括与MHC-II抗原复合体结合后的细胞信号级联、各种细胞因子的平衡、装载在MHC-II分子上的抗原类型和/或多个共刺激分子的存在。在大多数情况下，那些因素通常触发一种类型的Th细胞的极化，并且同时抑制其他类型的Th细胞。

最近，发现了特异性触发Th-1和Th-2极化的蛋白质的肽/表位序列(参见OncoImmunology[肿瘤免疫学]3:9,e954971；2014年10月1日)。在这里，鉴定主要诱导Th1极化的胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-2)中的一个表位，同时同一蛋白质中的另一个表位诱导Th-2极化。在那种情况下，表明蛋白质中那些表位之一的缺失可以移动Th细胞极化的平衡。然而，该研究仅限于单个靶分子。

因此，尽管已知移动Th细胞极化的平衡的一些实例，但是在不同疾病条件中以及对于患者特异性、病症特异性调节，对Th细胞极化的调节仍有大部分未得到探索。因此，仍然需要改进的引发个体中Th1或Th2偏向的免疫应答Th-1或Th-2特异性表位的组合物、方法和用途。

发明内容

本发明的主题涉及重组蛋白的各种组合物、方法和用途，该重组蛋白可以经由细胞上的MHC-II表面表达选择性地引发Th-1偏向的免疫应答或Th-2偏向的免疫应答。因此，该主题的一个方面包括具有多个核酸区段的重组核酸。典型地，该重组核酸包括编码MHC-II运输信号的第一核酸区段和编码多表位肽和Th1特异性极化表位或Th2特异性极化表位的第二核酸区段。在一些实施例中，Th1特异性极化表位或Th2特异性极化表位是多表位肽的一部分。在其他实施例中，Th1特异性极化表位或Th2特异性极化表位可以位于多表位肽的N末端、C末端。优选地，MHC-II运输信号和多表位肽在同一阅读框中。