[发明专利]使用基因表达测定预测肽受体放射治疗

说明书

本发明涉及用于通过确定包括ARAF1、BRAF、KRAS、RAF‑1、ATP6V1H、OAZ2、PANK2、PLD3和ALG9的至少9种生物标志物中每一种的表达水平来为患有神经内分泌肿瘤的受试者提供肽受体放射治疗治疗建议的方法。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括确定NAP1L1、NOL3和TECPR2中每一种的表达水平。

相关申请的交叉参考

本申请要求2017年11月30日提交的美国临时申请号62/592,647的优先权和益处，其内容通过参考以其全部结合至本文中。

序列表

本申请包含序列表，其经EFS-Web以ASCII格式提交，并且特此通过参考以其全部结合。所述ASCII副本于2018年11月15日创建，命名为“LBIO-003_001WO_ST25.txt”，并且大小为52,601字节。

发明领域

本发明涉及使用基因表达测定预测对肽受体放射治疗(PRRT)的反应。

发明背景

在神经内分泌肿瘤中，放射性核素治疗最常用的形式为肽受体放射性核素治疗(PRRT)。这利用生长抑素受体的过表达，后者为NET的中心特征。PRRT使用生长抑素类似物奥曲肽作为靶向受体的肽。该类似物的放射性标记衍生物包括¹⁷⁷Lu-DOTA-Tyr³,Thr⁸-奥曲肽或¹⁷⁷Lu-octreotate。该治疗策略在欧洲广泛使用，并且最近被引入到美国。

在胰腺和支气管肺部NET中进行的多种非对照研究表明¹⁷⁷Lu-octreotate有效，具有客观反应并对生存参数产生积极影响。最近，一项基于标准奥曲肽LAR治疗(NETTER-1)进行的中肠NET的III期随机对照试验表明，¹⁷⁷Lu-octreotate比高剂量奥曲肽生长抑素类似物更有效。

目前，基于生长抑素受体(SSR)表达水平来决定使用PRRT。通常通过组织活检和免疫组织化学或通过基于生长抑素的扫描(如¹¹¹In-喷曲肽扫描或⁶⁸Ga-DOTATATE/DOTATOCPET/CT)来获得信息。

然而，免疫组织化学受到限制，因为生长抑素受体在肿瘤中的表达为异质的，单个抗体可能具有不同的结合亲和力，并且病理学家对染色的评价不能提供客观输出。其他限制因素包括无法定义受体功能以及无法确定未活检的其他肿瘤中的表达。

使用成像评价生长抑素表达涉及比较靶病灶与非肿瘤器官(如脾脏)的放射性摄取。摄取的程度根据Krenning等级从低到强阳性分级。然而，这种方法具有低预测活性。例如，一种强阳性的肿瘤(Krenning 4级，在¹¹¹In-喷曲肽扫描时)仅具有60%的响应准确率。尝试了各种半定量工具，但全部失败了。生长抑素受体的表达可用于鉴定肿瘤是否可靶向和进行同位素传递，但不能提供放射易感性(和治疗功效)的可能性的准确评价。

其他临床参数(比如疾病程度)、肿瘤分级和生物标志物(比如嗜铬粒蛋白A)已被研究为潜在的预测工具。然而尽管使用形态学标准或KI67评估进行分级已显示出一定的临床效用，但是没有一项被证明是有效的治疗效果的稳健预测物。分级准确率对于预测PRRT为约70%。一般地，低等级肿瘤(分化良好的1级或2级，即在≤20%的肿瘤细胞中可检测到KI67)对PRRT的反应要比高等级(KI6720%)肿瘤更常见。然而，分级受到肿瘤异质性、观察者主观差异和低κ值的限制。此外，很少从多于一个位置获得组织活检，并且转移通常与针对诊断进行活检的原发病灶明显不同。