[发明专利]血浆激肽释放酶抑制剂及其盐的固体形式

说明书

描述了血浆激肽释放酶抑制剂1‑({4‑[(5‑氟‑2‑氧代吡啶‑1‑基)甲基]苯基}甲基)‑N‑[(3‑氟‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑(甲氧基甲基)吡唑‑4‑甲酰胺及其盐的新型固体形式。

本发明涉及血浆激肽释放酶抑制剂的新固体形式、含有它们的药物组合物以及它们的在治疗中的用途。还提供了用于制备本发明的固体形式的方法。

发明背景

血浆激肽释放酶的抑制剂具有多种治疗应用，特别是在与糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)相关的视网膜血管通透性(retinal vascular permeability)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)和遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema)的治疗中。

血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等人,“Kallikrein-Kinin Cascade(激肽释放酶-激肽级联)”,Encyclopediaof Respiratory Medicine,p483-493；J.W.Bryant等人,“Human plasma kallikrein-kinin system:physiological and biochemical parameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统：生理和生化参数)”Cardiovascular and haematological agents in medicinalchemistry,7,p234-250,2009；K.D.Bhoola等人,Pharmacological Rev.,1992,44,1；和D.J.Campbell,“Towards understanding the kallikrein-kinin system:insights fromthe measurement of kinin peptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。虽然它在内源性凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶促裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并且在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且先前已经研究激肽的拮抗剂(诸如缓激肽拮抗剂)作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli,Nature Rev.,DrugDiscovery,2004,3,845-852)。

血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpin C1 esterase inhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发作期间形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。使用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann“Ecallantide(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditaryangioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery(艾卡拉肽(DX-88)，一种用于治疗遗传性血管性水肿和防止泵上心胸外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)”Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187-99)。