[发明专利]用于预防或治疗心力衰竭的药物组合物

说明书

本发明涉及用于预防和治疗心力衰竭的药物组合物。具体地，本发明涉及包含编码SERCA2a蛋白质或其片段的多核苷酸和编码CCN5蛋白质或其片段的多核苷酸的基因构建体，以及用于预防或治疗心力衰竭的包含相同的构建体作为有效成分的药物组合物。根据本发明的用于预防和治疗心力衰竭的药物组合物用于共表达SERCA2a蛋白质和CCN5蛋白质的方法。药物组合物被设计成通过SERCA2a蛋白质的防止心肌细胞损失和增加心肌细胞活性的功能以及CCN5蛋白质的抑制心脏细胞和组织纤维化的功能发挥协同治疗效果，可用于预防或治疗作为由多种病因诱发的复杂病症的心力衰竭。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗心力衰竭的药物组合物。具体地，本发明涉及包含编码SERCA2a蛋白质或其片段的核苷酸序列和编码CCN5蛋白质或其片段的核苷酸序列的基因构建体，并且涉及包含所述基因构建体作为活性成分的用于预防或治疗心力衰竭的药物组合物。

背景技术

心力衰竭(HF)是这样的疾病，其中由于填充或喷射血液的心室泵功能的结构性和功能性损伤而发生复合症状。心力衰竭是比癌症具有更高死亡率的疾病，并且其诊断5年内的死亡率为50％以上。估计全世界心力衰竭患者的数量为3800万人，并且其患病率也随年龄而增加。然而，对于心力衰竭没有根本的治愈方法，并且目前的治疗仅能够减缓该病的进展。因此，对心力衰竭的医护导致治疗成本很大，这对患者是很大的负担(BraunwaldE.Lancet,2015；385:812-824)。

心力衰竭由起因于心脏病症、遗传缺陷和系统性疾病的多种心脏疾病引起。与心力衰竭的发作相关的疾病典型地包括缺血性疾病、高血压疾病和心血管疾病，并且还包括原发性心肌病、继发性心肌病，包括淀粉样变性、先天性心脏病、心包疾病等，所述疾病由于遗传性或获得性原因而发展(Maron BJ.等,Circulation.,2006；113:1807-1816)。由多种心脏疾病发展而来的心力衰竭导致病理学心脏重塑，所述病理学心脏重塑导致心脏的结构改变和功能紊乱。具体地，关于重塑，存在由心肌细胞的大小、形状和功能的改变引起的细胞水平上的重塑，以及由起因于胞外基质(ECM)的过度积累的心脏组织纤维化引起的组织水平上的重塑。此种病理学心脏重塑涉及疾病相关的心肌细胞中转录、信号转导、结构、电生理和功能作用的改变。

心肌胞外基质(ECM)是复杂结构，其支持心肌细胞的有效收缩和舒张的机械功能，并且在促进心肌内的微环境中的力的充分传递、电信号传送、胞内通讯、代谢物交换等方面起作用。心脏壁中增加的应力、损伤和疾病导致胞外基质中纤维化的进展，由此导致运动机能(如心肌细胞和肌纤维的收缩和舒张)的损伤(Li AH.等,Circ Res.,2014；114(5):916-27)。

此外，病理学重塑导致心肌收缩和舒张功能紊乱以及心肌细胞的消失。细胞水平的心肌细胞的肥大和死亡影响心肌兴奋-收缩偶联并且还导致调节心肌细胞收缩、细胞存活、与能量代谢相关的线粒体功能以及氧化应激的分子机制的病理学变化(KoitabashiN.,等,Nat.rev.Cardiol.,2012；9:147-157)。

心脏组织经历病理学结构改变如促进肌成纤维细胞的产生和纤维化，血管平滑肌的硬化，血管内皮细胞的功能紊乱，以及免疫细胞的炎性作用。此种细胞水平上的疾病进展通过综合过程如心肌细胞的肥大和死亡、血管损失、纤维化、炎症、代谢功能紊乱以及电生理学重塑导致组织水平上的重塑，由此导致心力衰竭(Burchfield JS等,Circulation.2013；128:388-400)。

过去40年神经激素阻断剂已被用作心力衰竭患者的治疗。然而，尽管心力衰竭治疗可有效减轻症状并减少心脏中过载的应力，心力衰竭患者的预后非常差，其死亡率在发作5年后达到50％并且在发作10年后达到90％。此外，在心力衰竭进展严重的情况下，不存在心脏辅助装置和心脏移植以外的治疗方法。因此，急需要开发用于心力衰竭的基本治愈方法和恢复心脏的新疗法。