[发明专利]用于细胞毒性T细胞耗竭的组合物

权利要求书

1.用于细胞毒性T细胞耗竭的组合物，其包含具有以下(i)至(iii)中描述的特性的抗LAG-3抗体或其结合片段：

(i)具有体外ADCC活性；

(ii)以低岩藻糖形式减少体内LAG-3阳性细胞的数量；和

(iii)结合活化的人T细胞。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞毒性T细胞选自：穿孔素阳性T细胞，颗粒酶B阳性T细胞，CD28阴性和CD4阳性T细胞，CD28阴性和CD8阳性T细胞，CD57阳性和CD4阳性T细胞，以及CD57阳性和CD8阳性T细胞。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述细胞毒性T细胞是LAG-3阳性的。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述抗LAG-3抗体或其结合片段结合人LAG-3的结构域3，并且具有以下(i)至(iii)中描述的特性：

(i)以低岩藻糖形式体内抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎；

(ii)在所述抗体或其结合片段存在的情况下，允许人LAG-3结合人主要组织相容性复合物II类分子；和

(iii)在所述抗体或其结合片段存在的情况下，允许人LAG-3发挥人T细胞抑制功能。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防与细胞毒性T细胞相关的免疫抑制剂抗性疾病。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述免疫抑制剂是类固醇。

7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述免疫抑制剂是钙调神经磷酸酶抑制剂。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述抗体或其结合片段是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体或其结合片段。

9.根据权利要求4所述的组合物，其中所述抗体或其结合片段包含：轻链，其包含：具有由SEQ ID NO:50或图65所示的氨基酸序列的CDRL1，具有由SEQ ID NO:51或图66所示的氨基酸序列的CDRL2，和具有由SEQ ID NO:52或图67所示的氨基酸序列的CDRL3；和重链，其包含：具有由SEQ ID NO:47或图62所示的氨基酸序列的CDRH1，具有由SEQ ID NO:48或图63所示的氨基酸序列的CDRH2，和具有由SEQ ID NO:49或图64所示的氨基酸序列的CDRH3。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述抗体或其结合片段是人源化抗体或其结合片段。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抗体或其结合片段包含：重链，其包含：衍生自由SEQ ID NO:28或图43所示的氨基酸序列的氨基酸序列，其中对应于位置68的氨基酸是Gly或被Ala取代，且对应于位置103的氨基酸是Asn或被Asp取代；和轻链，其包含：衍生自由SEQ ID NO:32或图47所示的氨基酸序列的氨基酸序列，其中对应于位置21的氨基酸是Asp或被Asn取代，对应于位置31的氨基酸是Leu或被Met取代，对应于位置33的氨基酸是Ala或被Ile取代，对应于位置41的氨基酸是Ile或被Met取代，对应于位置58的氨基酸是Gln或被Lys取代，对应于位置63的氨基酸是Ala或被Ser取代，对应于位置80的氨基酸是Ser或被Asp取代，对应于位置85的氨基酸是Ser或被Gly取代，对应于位置87的氨基酸是Ser或被Tyr取代，对应于位置98的氨基酸是Leu或被Val取代，对应于位置103的氨基酸是Phe或被Ala取代，对应于位置105的氨基酸是Thr或被Phe取代，对应于位置124的氨基酸是Val或被Leu取代，且对应于位置126的氨基酸是Ile或被Leu取代。