[发明专利]登革病毒疫苗组合物的制剂

说明书

本发明涉及登革病毒疫苗的制剂，其包含至少一种活减毒登革病毒或活减毒嵌合黄病毒、缓冲剂、糖、纤维素衍生物、二醇或糖醇、任选地碱金属或碱土金属盐和氨基酸；和登革病毒疫苗的制剂，其包含至少一种活减毒登革病毒或活减毒嵌合黄病毒、缓冲剂、至少150mg/ml的糖、载体以及任选地碱金属或碱土金属盐和氨基酸。

技术领域

本发明涉及登革病毒疫苗的制剂，其包含至少一种活减毒登革病毒或活减毒嵌合黄病毒、缓冲剂、糖、纤维素衍生物、糖醇或二醇、和任选地氨基酸和碱金属或碱土金属盐；和登革病毒疫苗的制剂，其包含至少一种活减毒登革病毒或活减毒嵌合黄病毒、缓冲剂、至少150mg/ml的糖、载体以及任选地碱金属或碱土金属盐、或者碱金属或碱土金属盐和氨基酸。

背景技术

黄病毒(Flaviviridae)科包括原型黄热病毒(YF)、四种血清型的登革病毒(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)、日本脑炎病毒(JE)、蜱传脑炎病毒(TBE)、西尼罗病毒(WN)、圣路易斯脑炎病毒(SLE)和约70种其他引起疾病的病毒。黄病毒(Flaviviruses)是含有单一正链RNA基因组的小的包膜病毒。十种基因产物由单一开放阅读框编码且翻译为以如下顺序组织的多蛋白：衣壳(C)，“膜前体”(preMembrane，prM，其在病毒粒子从细胞释放前才被加工成“膜”(M))，“包膜”(E)，随后为非结构(NS)蛋白NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5(综述于Chambers,T.J.等人,Annual Rev Microbiol(1990)44:649-688；Henchal,E.A.和Putnak,J.R.,Clin Microbiol Rev.(1990)3:376-396)。然后，通过由宿主以及病毒编码的蛋白酶介导的精确加工事件产生各个黄病毒蛋白。

黄病毒的包膜源自宿主细胞膜且含有病毒编码的膜锚定的膜(M)和包膜(E)糖蛋白。E糖蛋白是最大的病毒结构蛋白且含有负责细胞表面附着和内体-内融合(intra-endosomal fusion)活性的功能结构域。其也是宿主免疫系统的主要目标，诱导病毒中和抗体的产生，这与保护性免疫相关。

登革病毒通过伊蚊属的蚊子：主要是埃及伊蚊(A.aegypti)和白纹伊蚊(A.albopictus)传播给人。登革病毒的感染导致各种临床表现，范围为从不明显的或轻度的发热疾病，经典型登革热(DF)，到登革出血热/登革休克综合征(DHF/DSS)。登革热特征在于高烧、头痛、关节和肌肉疼痛、皮疹、淋巴结病和白细胞减少(Gibbons,R.V.和D.W.Vaughn,British Medical Journal(2002)324:1563-1566)。DHF/DSS是更常见于儿童中的更严重的感染形式，标志为血管通透性和/或严重出血表现，范围为从存在瘀点和瘀斑至自发性严重出血和深度休克。在没有诊断和及时医疗干预的情况下，如果不治疗，DHF/DSS的突然发病和快速进展可以是致命的。

在全球发病率和死亡率的方面，登革病毒是最显著的一组的节肢动物传播病毒，估计每年发生一亿例登革感染，包括至少3600万例登革热和250,000至500,000例DHF/DSS(Gubler,D.J.,Clin.Microbiol.Rev.(1998)11:480-496；Gibbons,同上)。随着全球人口的增加，人口的城市化(特别是在整个热带地区)，和持续蚊子控制措施的缺乏，登革的蚊子载体已经将它们的分布扩散遍及热带、亚热带和一些温带地区，给超过一半世界人口带来了登革感染的风险。现代飞机旅行和人类迁徙已经促进了登革血清型的全球分布，使得多种登革血清型现在在许多地区是地方性流行的。在过去20或更多年，已存在登革流行频率和DHF/DSS发病率的增加。例如，在东南亚，DHF/DSS是儿童中住院和死亡的主要因素(Gubler,同上；Gibbons和Vaughn,同上)。