[发明专利]用于治疗精氨酸酶1缺乏症的方法和组合物

说明书

本发明提供了一种治疗患有精氨酸酶1(ARG1)缺乏症(ARG1‑D)的受试者并快速降低所述受试者中精氨酸和/或胍基化合物中至少一种的水平的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月5日提交的美国临时申请No.62/594,747、2018年8月31日提交的美国临时申请No.62/725,612和2018年10月12日提交的美国临时申请No.62/745,000的优先权权益，其全部内容通过引用合并于本文。

序列表的引用

与本申请相关的序列表经由EFS-Web以电子格式提交，并且由此通过引用将其全部内容并入本说明书。包含序列表的文本文件的名称为218107-0011-00-WO_ST25。文本文件的大小为6,247字节，该文本文件于2018年12月4日创建。

背景技术

公开了治疗患者中的精氨酸酶1缺乏症的方法和用于治疗患者精氨酸酶1缺乏症(ARG1-D)的组合物。

精氨酸酶1缺乏症(也称为高精氨酸血症或精氨酸血症)是由例如因精氨酸酶1(ARG1)基因突变导致的精氨酸酶1蛋白缺乏或丧失活性引起的。ARG1是一种尿素循环酶，可将精氨酸转化为鸟氨酸。ARG1-D是一种罕见的进行性疾病。据估计，每300,000至1,000,000个人中会出现一例。ARG1-D是一种常染色体隐性尿素循环障碍，会导致精氨酸和其他胍基化合物(GC)毒性积累。ARG1-D的临床特征通常表现在儿童早期，但在某些受影响的婴儿中可能出生后不久即会发生。疾病表现包括痉挛、发育迟缓、癫痫发作、蛋白质回避、偶发性高氨血症、恶心和呕吐。在青春期随着疾病的发展，患者可能会失去活动能力、无法说话或理解、患有营养不良和维生素D缺乏症。该疾病及其相关症状的进一步发展包括由转氨酶升高和肝纤维化、重度痉挛和肌肉挛缩、智力低下和寿命有限证实的肝损伤。遗憾的是，由于精氨酸和其他胍基化合物的长期明显升高和偶发性高氨血症，饮食限制和氮清除剂不足以防止疾病进展。

当向患有ARG1-D的患者提供低蛋白饮食时，精氨酸水平可以降至约265-300μmol/L(Schlune等人，“Hyperargininemia due to arginase 1deficiency:the originalpatients and their natural history,and a review of the literature”，AminoAcids 47:1751-1762,2015)。精氨酸从头合成受饮食蛋白摄入的影响，占血浆精氨酸合成的约5-15％，并且精氨酸的主要来源是人体组织组织转化(Wu,G.等人，“Argininemetabolism:nitric oxide and beyond”，Biochem J,336(Pt 1),1-17,1998)。因此，饮食蛋白限制对血浆精氨酸水平的影响是有限的，并且由于不能降解过量的精氨酸，受试者中精氨酸的循环水平仍然很高。