[发明专利]基因改变非人模型动物

说明书

本发明提供一种非人动物模型，其通过编码硫氧还蛋白的基因改变而获得，作为老化、肾病、心血管疾病、高血压、主动脉夹层、慢性阻塞性肺部疾病、年龄依赖性癫痫、脂质代谢异常、贫血、骨质疏松症、免疫异常等疾病模型是有用的。这些多样的表型是通过编码硫氧还蛋白的基因改变而引起在全身的多脏器中表达的硫氧还蛋白的功能降低所获得的。编码硫氧还蛋白的基因为选自TXN、TRX、TRX1、TRDX、Txn1、Txn、Trx1基因ADF的各基因中的任意基因。

技术领域

本发明涉及一种非人模型动物，所述非人模型动物作为与氧化应激密切关联的疾病研究动物、特别是作为老化、肾病、心血管疾病、高血压、主动脉夹层、慢性阻塞性肺部疾病、年龄依赖性癫痫、脂质代谢异常、贫血、骨质疏松症、免疫异常等的模型动物是有用的，特别涉及一种改变了编码硫氧还蛋白的基因的非人模型动物。

背景技术

在生物体中具备抗氧化酶或由抗氧化物质带来的抗氧化力，存在通过控制生物体的氧化还原状态而适应多样的氧化应激并维持内环境稳定的系统(氧化还原控制：redoxregulation)。但是，该控制机制并不能充分处理由生物体的内源性或外源性原因所产生的氧化应激，或者控制机制因某种原因而出现疏漏时，在生物体中表现出各种各样的损害。过度的氧化应激会损伤DNA和蛋白质、脂质等，引起细胞的功能障碍或细胞死亡，因此，据认为是癌或老化等中的重要的原因之一。

硫氧还蛋白在人、大鼠、小鼠中均为由105个氨基酸构成的分子量约12kDa的蛋白质，在其活性部位具有2个半胱氨酸残基。通过其半胱氨酸残基间的二硫醇/二硫醚交换反应而有助于底物的氧化还原反应。具有二硫醇的还原型硫氧还蛋白将底物蛋白的二硫醚键还原，自身成为氧化型。

硫氧还蛋白被作为引起氧化应激原因的紫外线、放射线、氧化剂、病毒感染、缺血再灌注损伤、抗癌剂给药等各种各样的要因所诱导，控制调节各种基因表达的转录因子或细胞内的信号转导分子的活性(J.Annual Review of Immunology.15,351-369(1997)、Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure 30,421-455(2001))。硫氧还蛋白对氧化应激诱导性疾病发挥防御性作用，对各种化学物质或抗癌剂表现出抵抗性，硫氧还蛋白的表达参与长寿命倾向(J Gerontol A Biol SciMed Sci.,66A:1286-1299(2011)、The Journal of Clinical Investigation112(9),1395-1406(2003)、NephrolDial Transplant；22:1547-1557(2007))。作为现有技术，制作了硫氧还蛋白缺损小鼠，但该缺损基因纯合子小鼠在胎儿期已经死亡，杂合子是正常的(非专利文献1)。另外，存在有使具有显性负效应的硫氧还蛋白基因在心脏中表达而成为心肌肥大症模型的转基因动物(非专利文献2)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Developmental Biology 178,179-185(1996)

非专利文献2：J Clin Invest.112,1395-1406(2003)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明所要解决的问题点在于，由硫氧还蛋白的功能降低而引起的各种疾病的非人动物模型不存在。本发明的课题在于提供一种可以适合用作老化、肾病、心血管疾病、高血压、主动脉夹层、慢性阻塞性肺部疾病、年龄依赖性癫痫、脂质代谢异常、贫血、骨质疏松症、免疫异常等的非人动物模型。

用于解决课题的技术方案