[发明专利]喷雾干燥凝血酶以及使用和制造喷雾干燥凝血酶的方法

说明书

本发明公开了从包含低于5重量％的白蛋白且不包括海藻糖或其他赋形剂的原料溶液获得的喷雾干燥凝血酶材料，以及制备所述凝血酶材料的方法和治疗出血伤口的方法。使用方法包括将重构的喷雾干燥凝血酶任选地连同明胶局部地施加于出血部位。

技术领域和背景技术

防止大量出血和促进愈合是许多医疗过程的重要方面。防止大量出血能够降低输血率，并避免在包括心血管手术的手术中出现小并发症。

可获得能够用作止血剂的多种产品。例如，也已经提出了阻隔材料有助于减少出血，但是许多阻隔材料由不可生物降解的材料制成并且能够保留在体内，具有不希望的副作用。另外，通常难以将植入物正确地放置并固定在出血部位上。使用非固体抗粘性材料也可能存在问题，因为此类材料通常应具有足够的流动性以进入并顺应所治疗的区域，同时又具有足够的粘性以留在出血部位直至组织愈合。这些目的还必须与生物相容性和可再吸收性的要求相平衡。

当前用于防止大量出血并促进愈合的某些止血组合物使用了水性载体或形成水凝胶。这些组合物可以粉末形式递送并在使用时重构，所述组合物是生物相容性的并且允许释放特性的优化，释放特性包括释放速率、组合物持久性、药物承载能力、产品递送特性(例如可注射性)等。然而，水性载体或水凝胶组合物的初始制备通常是耗时的，这在某些环境例如急诊医学情况下可能是不希望的。此外，止血组合物可以需要活性剂，例如凝血酶，其需要额外的制备和递送步骤。

某些组合物还需要额外的添加剂以改善重构时间、稳定性或止血性能。这些添加剂，例如海藻糖，增加了产品的复杂性，并可导致对添加剂不耐受的患者出现问题。

由于上述原因，期望提供改善的止血组合物、制备这些组合物的方法以及使用所述组合物的相关方法，使用可以粉末形式提供并快速有效地溶解和重构的粉末制剂，所述组合物用于预防大量出血并促进手术后或其他创伤后的愈合。这些组合物不需要另外的添加剂即可表现良好。

发明内容

为了改善医学治疗，特别是防止大量出血并促进愈合，本文描述了新的止血组合物及其制备和使用方法。本公开寻求实现新的止血组合物，所述止血组合物消除了当前组合物的不希望特征，例如重构时间长以及添加有并非所有患者都可以耐受的成分。

在一个实施方案中，本公开阐述了通过提供喷雾干燥的粉末状凝血酶材料来抑制出血的方法，所述粉末状凝血酶材料被重构并局部地施加至伤口部位。凝血酶材料经无菌喷雾干燥，并且不需要添加海藻糖或类似的碳水化合物，例如稳定化糖。新型和改良的快速重构凝血酶是喷雾干燥的，并且含有意外降低的白蛋白含量。

鉴于本文中的公开内容，并且不以任何方式限制本发明的范围，在本公开内容的第一方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物包含喷雾剂干燥的凝血酶和低于5％重量的白蛋白，例如，低于3重量％的白蛋白，低于2.5重量％的白蛋白，1.5重量％至2重量％的白蛋白，2重量％至2.5重量％的白蛋白，2.5重量％至3.5重量％白蛋白，2.5重量％至3重量％白蛋白，和/或2.2重量％至2.5重量％的白蛋白。

在本公开的第二方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物可以基本上不含碳水化合物。

在本公开的第三方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物可以基本上不含海藻糖。

在本公开的第四方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，所述止血组合物可以基本上不含甘露醇。

在本公开的第五方面(除非另有说明，其可以与本文所列的任何其他方面组合)中，用于喷雾干燥的凝血酶原料溶液在喷雾干燥之前包含低于5重量％的白蛋白，例如，低于3重量％的白蛋白，低于2.5重量％的白蛋白，1.5重量％至2重量％的白蛋白，2重量％至2.5重量％的白蛋白，2.5重量％至3.5重量％的白蛋白，2.5重量％至3重量％的白蛋白，和/或2.2重量％至2.5重量％的白蛋白。