[发明专利]4-氨基嘧啶化合物的合成

说明书

本发明涉及用于制备式(I)的2‑异丁基‑6‑(3‑(甲基氨基)氮杂环丁烷‑1‑基)嘧啶‑4‑胺的方法，包括从6‑氯‑2‑异丁基嘧啶‑4‑胺和氮杂环丁烷‑3‑基(甲基)氨基甲酸叔丁酯或另一种N保护的N‑甲基氮杂环丁烷‑3‑胺开始，并进行以下步骤：(a)两种化合物在碳酸钾存在下在二甲亚砜中的偶联反应，得到被保护的中间体化合物；和(b)将被保护的化合物脱保护，以获得2‑异丁基‑6‑(3‑(甲基氨基)氮杂环丁烷‑1‑基)嘧啶‑4‑胺。本发明还涉及用于制备被保护的中间体化合物的方法，其中省略了脱保护步骤(b)。本发明还涉及由根据本发明的方法获得的化合物。

发明领域

本发明涉及有机化合物的制造领域。本发明尤其涉及2-异丁基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺的合成。

背景技术

4-氨基嘧啶衍生物是一类具有通式(A)的化合物：

可用作治疗活性成分，尤其是组胺H4受体拮抗剂。

在4-氨基嘧啶衍生物中，式(I)的2-异丁基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺(下称“化合物(I)”，简称“(I)”)是特别感兴趣的：

WO 2009/080721专利申请描述了式(I)的化合物及其几种不同的合成方法，特别是如以下方案1所示的氯化芳香族化合物与叔丁氧羰基(Boc)保护的杂环仲二胺的碱辅助偶联：

方案1

在存在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为碱的情况下，在回流的乙醇(EtOH)中进行该反应。然后将受Boc保护的中间体化合物进行脱保护步骤，以提供化合物(I)。脱保护步骤是在室温下通过甲醇(MeOH)中的盐酸(HCl)直接在事先未分离的中间体化合物上进行的。

WO 2009/080721方法具有许多缺点，这些缺点大大限制了化合物(I)的工业合成。特别是在偶联步骤中：

-转化缓慢，因此需要延长反应时间(至少2天)，以使中间体化合物中的氯化芳香族化合物充分转化；

-转化不完全，使得合成的中间体化合物与未反应的氯化芳香族化合物和/或未反应的杂环仲二胺混合；和

-杂环仲二胺在反应介质中被降解，因此其降解产物与合成的中间体化合物一起存在，并且因此必须分批添加大量过量的杂环仲二胺以补偿该化合物的降解。

尽管所有这些因素仅实现了化合物(I)的低收率和较差的纯度，但它们都导致了现有技术制造方法的高运营成本。纯度不足需要通过色谱法进行大量纯化。因此，就成本和环境影响而言，现有方法不适合现代工业的需求。

申请人实现了深入研究以改进化合物(I)的制造方法，并且意外地发现，选择非常具体的实验条件克服了现有技术方法的局限性，特别是偶联步骤的局限性。

发明内容

本发明涉及一种用于制备式(I)的2-异丁基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺的方法，如下所述，该方法包括以下步骤：

(a)如下所述，使式(III)的6-氯-2-异丁基嘧啶-4-胺与下述式(IV)的N-保护的N-甲基氮杂环丁烷-3-胺反应，

在为二甲基亚砜(DMSO)的有机溶剂中；

在碱为碳酸钾(K₂CO₃)的情况下；

在85℃至125℃的温度下；

式(IV)的化合物与式(III)的化合物之间的初始摩尔比为0.85至1.25；