[发明专利]用于增强基于5-氨基乙酰丙酸的医学成像和光疗的方法

说明书

本公开内容涉及与5‑氨基乙酰丙酸或其酯缀合的量子点纳米粒子以及它们与另外的游离的非内源性5‑氨基乙酰丙酸或其酯结合的用途。

相关申请的参考

本申请要求基于2017年10月18日提交的美国临时申请序列号62/573,971的优先权，将其通过引用以其整体结合于此。

发明领域

本文中公开的实施方案涉及与5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)缀合的量子点纳米粒子，并且特别是利用量子点纳米粒子(QD)来增强基于5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)的医学成像和光疗的方法。

发明背景

光动力学疗法(PDT)是一种使用光敏药物(称为光敏剂(PS))连同光来杀死不良细胞(包括癌前细胞和癌细胞)的治疗。药物仅在它们已被光活化后才起作用。在用适当的光照射时，光敏剂产生活性氧(ROS)用于破坏不良组织，如特别是瘤形成组织。

5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是经批准的用于PDT的PS，并且被广泛使用。它还在某些炎性组织和癌症(包括神经胶质瘤、膀胱癌和黑素瘤)的荧光引导手术中用作标记物。5-ALA是前药，并且一旦被内化到肿瘤细胞中，5-ALA就转化为天然光敏剂光卟啉IX(PpIX)。与外源施用的PS(如卟啉药物卟吩姆钠(porfimer sodium)其可以在暴露于环境光的情况下导致皮肤和眼中的光敏反应)相反，5-ALA是一种光动力学无活性的、非选择性的且无毒的化合物，其在细胞内代谢为光动力学活性和发荧光的PpIX。随后用红光照射肿瘤部位使PpIX活化，触发氧化损伤并且诱导细胞毒性。光动力学活性的和发荧光的PpIX还可以在某些炎性组织和大多数癌症(如神经胶质瘤、膀胱癌和黑素瘤)的荧光引导手术中用作标记物。

然而，5-ALA是极性分子。5-ALA的两性离子性质和亲水性极大地限制了其渗透通过组织(如完整的皮肤、结节性皮肤病变)和通过细胞膜，从而导致细胞摄取慢以及PpIX在肿瘤细胞中的不一致积累。因此，5-ALA渗透通过细胞膜和靶向递送至肿瘤细胞是改善PDT的功效和特异性的挑战。这些挑战使得5-ALA治疗不能令人满意地用于某些类型的肿瘤，如例如脑肿瘤。因此，对于增强5-ALA治疗的功效存在需要。

发明概述

所公开的实施方案描述了用于增强5-ALA性能的方法，其中量子点纳米粒子(QD)与5-ALA或5-ALA酯缀合(例如，拴系至QD表面)并且与游离的5-ALA或5-ALA酯共同施用。

在某些实施方案中，5-ALA酯选自5-ALA己酯、5-ALA甲酯、脂肪族醇5-ALA酯、糖苷5-ALA酯(包括5-ALA的α-葡萄糖酯、α-甘露糖酯或β-半乳糖酯)以及5-ALA的烷基酯。

令人惊讶地，这两种5-ALA类型(缀合的和游离的二者)的组合显示出与来自所形成的PpIX分子的增强发射的相互协同作用，从而导致增强的5-ALA治疗的性能。

所公开的实施方案包括量子点纳米粒子，其中各个QD例如通过直接在QD的无机表面上或者在用于使QD是水溶性和生物相容性的有机电晕层上的脂肪族链、π-π堆叠、π相互作用、酰胺、酯、硫酯或硫醇锚定基团与5-ALA结合(例如，共价结合或物理结合(通过离子配对或范德华相互作用)。在某些实施方案中，水溶性QD在一些实施方案中包括一种半导体材料的核心(core)和不同半导体材料的至少一个外壳，而在其他实施方案中，水溶性QD包括合金化半导体材料，该材料具有通过组成上梯度型(graded)合金化而向外地增加的带隙值。这样的实施方案是有用的，例如用于离体和体内二者的癌症的显影(可视化，visualization)和治疗。

在一个实施方案中，各个QD与5-ALA或其酯缀合，其可以被光源活化。

在一个实施方案中，本文中所描述的各个QD经由酰胺键与5-ALA或其酯共价连接。