[发明专利]用于诊断或治疗表达前列腺特异性膜抗原的癌症的新型放射性金属结合化合物

说明书

本申请涉及式I‑a或式I‑b的化合物，或其盐或溶剂化物。R¹是‑(CH₂)₅CH₃或包含2‑4个稠合苯环。R²是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH₃、NH₂、NO₂或CH₃。R³是肽结合的甘氨酸、天冬氨酸或谷氨酸盐，或者是通过C_delta结合的谷氨酸肽。L为‑CH₂NH‑、‑(CH₂)₂NH‑、‑(CH₂)₃NH‑或‑(CH₂)₄NH‑。R⁴是一种放射性金属螯合剂，可选地与放射性金属结合。变量“n”是1‑3。该化合物可用于对表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的组织进行成像，或用于治疗表达PSMA的疾病(如癌症)。

技术领域

本发明涉及用于癌症选择性成像或治疗的放射性标记化合物，特别是前列腺特异性膜抗原靶向化合物。

背景技术

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜蛋白，催化N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸水解为谷氨酸盐和N-乙酰天冬氨酸盐。¹PSMA在大多数正常组织中不表达，但在前列腺肿瘤和转移瘤中过表达(高达1000倍)。^2-3根据其病理表达模式，设计并评估了多种放射性标记的PSMA靶向构建体，用于前列腺癌的内放射治疗。^4-7

常见放射性标记的PSMA靶向内放射治疗的制剂是赖氨酸-尿素-谷氨酸盐(Lys-urea-Glu)的衍生物，包括¹³¹I-MIP-1095、¹⁷⁷Lu-PSMA-617和¹⁷⁷Lu-PSMA IT。^5-7其中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617是研究最多的药物，目前正在多中心试验中进行评估。^7-14初步数据表明，¹⁷⁷Lu-PSMA-617可有效治疗转移性前列腺癌，有32-60％的患者PSA水平降低超过50％，并且没有严重的副作用。^7-13在澳大利亚进行的II期研究中，在82％患有可测量的淋巴结或内脏疾病的患者中观察到客观反应。¹⁴但是，完全缓解率低(＜7％)，并且在¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗后，高达33％的患者仍患有进行性疾病。^7，9-13有趣的是，最近的报告显示，在晚期转移性前列腺癌患者中，²²⁵Ac-PSMA-617(用α-发射体²²⁵Ac代替¹⁷⁷Lu)具有令人印象深刻的疗效，包括一名受试者，其疾病在¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗后仍有进展。¹⁵

尽管²²⁵Ac-PSMA-617在内放射治疗方面潜力巨大，但²²⁵Ac的供应在全球范围内是有限的。与²²⁵Ac-PSMA-617相比，更有效的¹⁷⁷Lu标记的PSMA靶向制剂对前列腺癌的内放射治疗具有更大的直接影响力，因为符合良好生产规范(GMP)的¹⁷⁷Lu可从多家供应商大量购得。²²⁵Ac-PSMA-617的更大功效可能是由于α-粒子的高线性能量转移，导致双链断裂，与¹⁷⁷Lu发射的β-粒子产生的间接损伤相比，双链断裂使其更不容易受到辐射电阻。一种提高放射治疗效果的方法是增加每单位给药放射性的¹⁷⁷Lu标记的试剂在肿瘤中沉积的放射剂量。通过降低放射性同位素成本，改善¹⁷⁷Lu向肿瘤的递送也可以降低治疗性放射性药物的成本。

前述任何信息并不意图也不应解释为构成本发明的现有技术。

发明内容