[发明专利]三元共聚物及其在药物剂型中的用途

说明书

本发明涉及三元共聚物，其中20‑35重量％的结构单元衍生自丙烯酸，45‑60重量％的结构单元衍生自选自甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯和甲基丙烯酸环己酯的疏水甲基丙烯酸酯且15‑40重量％的结构单元衍生自选自N‑乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为衍生自三种单体基团的结构单元的总量的加合为100重量％，以及该三元共聚物作为药物剂型中用于抑制活性成分在人或动物体的水性环境中的重结晶的结晶抑制剂的用途。

本发明涉及基于丙烯酸、疏水甲基丙烯酸甲酯和第三烯属单体的新型 三元共聚物、其作为用于改善胃肠吸收的药物赋形剂的用途、相应的药物 剂型和制备该三元共聚物的方法。

不良水溶性的药物(BCS II类和IV类)的肠道吸收受到胃肠腔中最大可 达到浓度的限制。因此，配制剂开发中的各种方法旨在提高溶解速度并改 善胃肠道中的药物溶解度。将药物作为溶液施用是一种常见的提高不良水 溶性药物的肠道吸收的方法。为此，使用助溶剂、表面活性剂、络合剂(例 如环糊精)和/或油的混合物配制疏水药物。在口服施用后，这些配制剂提高 溶液中存在的药物的总浓度；然而，该方法并不一定会改善生物利用率。 取决于药物的亲油性，大部分药物分子会溶解在胶态物种(例如乳化油、胶 束等)的混合物中。由于仅药物的游离分子物种可穿过肠道屏障，因此所述 部分无法吸收。此外，配制剂在胃肠道中的稀释和分散降低了增溶能力。 结果，产生了亚稳态过饱和状态，最终导致药物沉淀。

除了以溶液形式施用外，还存在许多能够以固体形式递送不良水溶性 药物的配制策略。这些方法旨在产生高能或快速溶解的药物剂型(例如通过 研磨、共研磨、溶剂蒸发、熔融或晶体工程)(其引起胃肠道中的过饱和)。 例如，与合适聚合物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯 酯共聚物、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、纤维素衍生物等)和/或表面活性剂 组合，可将不良水溶性药物制成固体分散体(例如通过喷雾干燥或热熔挤 出)。这些含有包埋于聚合物基质中的无定形药物颗粒(其通过玻璃固化、 具体药物-聚合物相互作用和/或降低的迁移率来稳定无定形状态)。包埋的 药物分子的释放通常取决于聚合物基质的溶解速率。在剂型在胃肠道中溶 解后，溶液中药物的浓度将高于饱和溶解度。该过饱和状态在热力学上是 不稳定的并且该体系往往通过药物沉淀返回至平衡状态。

为受益于提高的浓度，必需使胃肠管腔中的过饱和状态稳定足以吸收的时间段。例如，已经描述了纤维素衍生物(例如HPMC或HPMCAS)和乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)通过干扰成核和/或晶体生长来抑制药物沉淀。重要的是要注意该类型的稳定与施用前剂型中无定形状态的稳定不同。

WO 2014/159748提及使用丙烯酸酯基结晶抑制试剂，优选重量比为 1:2:1的甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

WO 2005/058383描述用于腔壁修复的粘合植入物，其包含具有粘合性能的水溶性生物相容性聚合物，该聚合物为基于丙烯酸烷基酯如丙烯酸辛酯以及丙烯酸和(甲基)丙烯酸羟烷基酯的共聚物。

WO 2014/182713涉及由至少三种不同的丙烯酸酯单体如(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸烷氧羰基烷基酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯和烷基乙酰基丙烯酸酯制成的统计共聚物及其在抑制药物结晶和过饱和维持中的用途。WO 2014/182710涉及进一步被糖结构部分取代的相似共聚物。这些共聚物显示出若干缺点。首先，并非所有单体基团可容易获得并且需要专门合成。另一问题为该共聚物具有相当低的玻璃化转变温度，这使得喷雾干燥困难。就储存稳定性而言，较低的玻璃化转变温度也是不利的，因为剂型倾向于所谓的“冷流(cold-flow)”。当通过熔融挤出加工时，糖取代的共聚物也显现出不稳定性。